Trombofilia: penyebab, gejala, diagnosis, pengobatan

Trombofilia adalah kondisi tubuh yang kronis, di mana dalam jangka waktu yang panjang (berbulan-bulan, bertahun-tahun, sepanjang hidup) terdapat kecenderungan untuk pembentukan trombus secara spontan atau penyebaran trombus yang tidak terkendali di luar kerusakan. Biasanya, istilah "trombofilia" dipahami sebagai kondisi yang ditentukan secara genetik, namun, ada kondisi yang didapat dengan kecenderungan peningkatan pembentukan trombus. Oleh karena itu, kami percaya bahwa adalah rasional untuk membagi trombofilia menjadi bawaan dan didapat.

Peran utama hemostasis adalah mempertahankan keadaan cair darah dalam pembuluh darah dan menciptakan "sumbat" hemostatik yang menutup kerusakan pembuluh darah selama trauma atau proses patologis, mencegah kehilangan darah. Sumbat hemostatik tidak boleh mengganggu suplai darah ke organ.

Pembentukan trombus merupakan proses dinamis yang melibatkan tiga faktor utama: komponen hemostatik darah, kondisi dinding pembuluh darah, dan dinamika aliran darah (triad Virchow). Biasanya, komponen-komponen tersebut berada dalam keseimbangan dinamis, yang membantu menjaga keseimbangan hemostatik. Pelanggaran terhadap salah satu komponen triad Virchow dapat menyebabkan perubahan keseimbangan hemostatik menuju pembentukan trombus yang tidak mencukupi atau berlebihan. Dalam kasus trombofilia, sebagai aturan, beberapa komponen sistem hemostasis terganggu, dan seringkali mustahil untuk mengisolasi gangguan yang menyebabkannya.

Tidak mungkin menyamakan trombofilia, trombosis, dan tromboemboli, karena trombofilia hanya mendefinisikan kemungkinan potensial, yang belum tentu terwujud dalam bentuk trombosis.

Trombosis adalah kondisi patologis yang berhubungan dengan gangguan aliran darah dan iskemia organ akibat penutupan lumen pembuluh darah oleh trombus. Tromboemboli adalah penyumbatan pembuluh darah arteri oleh trombus yang terbentuk di bagian atas sistem peredaran darah dan memasuki pembuluh darah bersama aliran darah.

Perkembangan trombosis merupakan konsekuensi dari interaksi faktor patogenesis pembentukan trombus. Trombosis dapat bersifat arterial dan vena.

Trombus arteri dan intrakardiak sebagian besar terdiri dari trombosit yang dihubungkan oleh jembatan fibrin - trombus putih. Trombus arteri sebagian besar bersifat parietal. Faktor terpenting dalam pembentukan trombus arteri adalah anomali kongenital atau didapat dari dinding pembuluh darah dan aktivasi patologis trombosit. Anomali yang paling umum adalah aterosklerosis. Selain itu, kelainan perkembangan pembuluh darah kongenital, pembentukan angiomatosa, kerusakan endotel infeksius, dan kelainan iatrogenik juga mungkin terjadi.

Trombus vena mengandung sejumlah besar sel darah merah dan fibrin; trombus ini sering kali menyumbat lumen pembuluh darah secara menyeluruh. Mekanisme utama pembentukan trombus vena dikaitkan dengan peningkatan koagulabilitas dan stasis darah. Pada masa kanak-kanak, kateterisasi vena untuk infus merupakan hal yang sangat penting.

Trombosis pada anak-anak jauh lebih jarang terjadi dibandingkan pada orang dewasa. Dalam enam bulan pertama kehidupan, frekuensi episode trombotik adalah 5,1 per 100.000 anak per tahun, dan setelah 6 bulan berkisar antara 0,7 hingga 1,9 per 100.000 anak per tahun. Trombosis vena pada anak-anak kira-kira 2 kali lebih umum daripada trombosis arteri.

Faktor patogenesis pembentukan trombus patologis dapat bersifat bawaan dan didapat. Di antara faktor bawaan, faktor keturunan dibedakan, sebagai aturan, yang terkait dengan perubahan yang ditentukan secara genetik dalam aktivitas berbagai protein hemostasis atau dengan peningkatan konsentrasi zat dalam darah yang memiliki aktivitas protrombotik.

Faktor trombofilia yang berhubungan dengan perubahan aktivitas protein hemostasis, pada gilirannya, juga dapat dibagi menjadi beberapa kelompok:

• penurunan patologis dalam aktivitas antikoagulan;
• peningkatan patologis dalam aktivitas prokoagulan;
• polimorfisme prokoagulan, melindunginya dari efek inhibitor.

Signifikansi setiap kelompok faktor tidaklah sama: jika peranan faktor-faktor kategori pertama dan kedua terbukti, maka faktor-faktor kategori kedua jelas kurang signifikan.

Kelompok faktor ini juga dapat mencakup berbagai anomali dalam perkembangan pembuluh darah, yang secara signifikan meningkatkan risiko pembentukan trombus patologis, tetapi tidak dapat diklasifikasikan sebagai faktor keturunan.

Faktor yang didapat bervariasi. Pada anak-anak, faktor ini jarang menjadi satu-satunya penyebab pembentukan trombus patologis, tetapi sering kali menjadi "penyebab terakhir" yang menyebabkan trombosis atau emboli. Di antara faktor yang didapat pada anak-anak, kateter intravena menempati tempat utama.

Faktor risiko keturunan untuk trombosis pada anak-anak:

• defisiensi antitrombin III;
• kekurangan protein C;
• Kekurangan Protein S;
• polimorfisme gen faktor V (faktor V Leiden);
• polimorfisme gen protrombin (substitusi nukleotida tunggal G20210A);
• polimorfisme glikoprotein reseptor trombosit IIIa;
• disfibrinogenemia;
• hiperlipoproteinemia;
• hiperhomosisteinemia (pada anak-anak, biasanya bersifat keturunan);
• talasemia (trombosis vena hepatik pascasplenektomi);
• anemia sel sabit.

Faktor risiko yang didapat untuk trombosis pada anak-anak:

• kateterisasi vena, terutama keberadaan kateter dalam vena dalam jangka waktu lama;
• peningkatan kekentalan darah (polisitemia, kehilangan cairan disertai penurunan volume darah yang bersirkulasi);
• operasi atau cedera;
• infeksi (HIV, cacar air, tromboflebitis purulen);
• penyakit autoimun (lupus antikoagulan, sindrom antifosfolipid, diabetes melitus, penyakit Behcet, dll.);
• sindrom nefrotik;
• kelainan bawaan pada jantung dan pembuluh darah;
• penyakit onkologi;
• kemoterapi: asparaginase (L-asparaginase), prednisolon;
• penyakit hati;
• Tujuan konsentrat protein C.

Faktor-faktor yang berperan dalam perkembangan trombosis tidak jelas:

• tingkat aktivitas tinggi faktor pembekuan darah VIII, XI, XII, faktor von Willebrand, penghambat aktivator plasminogen;
• kekurangan faktor XII, kofaktor heparin II, plasminogen, aktivator plasminogen, trombomodulin.

Faktor penting yang diperhitungkan dalam risiko pembentukan trombus patologis adalah usia pasien. Pada anak-anak, risiko pembentukan trombus paling besar terjadi pada periode neonatal. Dipercayai bahwa bayi baru lahir memiliki risiko pembentukan trombus yang lebih tinggi karena aktivitas fibrinolitik antikoagulan alami yang rendah (antitrombin III, protein S dan C (III, IIC) dan aktivitas faktor VIII dan faktor von Willebrand yang relatif tinggi. Mungkin lebih tepat untuk berbicara tentang stabilitas keseimbangan hemostatik yang lebih rendah, yang dikaitkan dengan konsentrasi yang relatif rendah dari banyak protein hemostatik, yang menyebabkan terjadinya gangguan trombotik atau hemoragik lebih mudah.

Risiko timbulnya komplikasi trombotik meningkat pada bayi prematur atau bayi dengan retardasi pertumbuhan intrauterin.

Perkembangan trombosis pada masa kanak-kanak memerlukan interaksi sejumlah faktor. Dengan faktor risiko yang terisolasi, trombosis biasanya muncul pada masa dewasa. Namun, pada pasien dengan defisiensi ATIII, IIC, dan ns yang parah, trombosis spontan atau yang diinduksi secara minimal dapat berkembang pada usia dini.

Di antara faktor risiko yang didapat untuk trombosis, kateterisasi vena sentral menempati urutan pertama pada anak-anak dari segala usia. Faktor ini ada pada 90% anak-anak dengan trombosis di bawah usia satu tahun dan pada 66% anak-anak dengan trombosis di atas usia satu tahun. Selain itu, anak-anak dengan trombosis yang luas karena kateterisasi vena sentral memiliki risiko serius komplikasi jangka panjang, termasuk sindrom pascatrombotik. Dalam kebanyakan kasus, trombosis yang terkait dengan pemasangan kateter terjadi pada sistem vena kava superior dan di jantung. Sistem vena kava inferior dapat terpengaruh ketika kateter dipasang di vena umbilikalis.

Diagnostik laboratorium trombofilia

Analisis laboratorium untuk mengidentifikasi faktor patogenetik trombosis harus dilakukan segera setelah diagnosis, sebelum pengobatan. Rangkaian tes yang direkomendasikan meliputi: APTT, waktu protrombin, fibrinogen, faktor pembekuan darah V, VII, VIII, IX, XI, XII, VWF, studi resistensi terhadap IIC yang diaktifkan, aktivitas ATIII, IIC, ns, plasminogen, D-dimer, waktu lisis bekuan euglobulin, tes untuk mendeteksi antikoagulan lupus - tes dengan racun ular berbisa Russell, tes netralisasi pada fosfolipid atau trombosit, studi aktivitas faktor dalam pengenceran plasma serial, tes campuran untuk menentukan sifat inhibitor. Aktivitas dan keberadaan antigen aktivator plasminogen dan inhibitor aktivator plasminogen-1 ditentukan. Perlu untuk menentukan kadar homosistein dalam darah, serta polimorfisme genetik faktor V Leiden, metiltetrahidrofolat reduktase, protrombin (substitusi nukleotida tunggal G20210A).

Pengobatan trombofilia dan trombosis pada anak-anak

Saat ini, masalah penanganan anak-anak belum diteliti secara memadai. Ada kemungkinan bahwa pendekatan penanganan trombosis yang dilakukan pada orang dewasa dapat diterima untuk anak-anak yang lebih besar. Namun, ada data yang menunjukkan adanya perbedaan reaksi orang dewasa dan anak-anak (terutama di bawah usia 6 bulan) terhadap penanganan antikoagulan dan trombolitik. Fitur sistem hemostasis yang berkaitan dengan usia harus diperhitungkan saat meresepkan penanganan.

Taktik utama untuk menangani anak-anak dengan trombosis adalah meresepkan terapi heparin pada tahap pertama, diikuti dengan transisi ke penggunaan antikoagulan tidak langsung jangka panjang. Dianjurkan untuk melakukan perawatan pemeliharaan dengan antikoagulan setidaknya selama 3 bulan setelah penghentian aksi faktor patogenesis trombosis. Jika terdapat faktor trombofilia herediter ringan, efek antikoagulan harus diperpanjang hingga 6 bulan, dan jika terdapat risiko serius trombosis berulang yang terus-menerus, antikoagulan tidak langsung dapat digunakan selama bertahun-tahun.

Penggantian penggunaan C3II atau konsentrat protein C (IIC), AT III dapat dilakukan untuk pengobatan episode trombotik yang berhubungan dengan defisiensi berat IIC, ns, AT III, untuk pencegahan trombosis bila diperlukan pengobatan invasif atau bila terdapat faktor risiko trombosis tambahan (misalnya infeksi), terutama pada anak kecil. Pada bayi baru lahir dan anak-anak usia beberapa bulan pertama, pengobatan antikoagulan dan trombolitik mungkin tidak efektif karena rendahnya kadar AT III dan plasminogen yang berkaitan dengan usia. Dalam kasus ini, infus C3II diindikasikan.

Aktivator plasminogen jaringan rekombinan (alteplase) berhasil digunakan dalam pengobatan trombolitik trombosis arteri dan vena. Kombinasi prourokinase dan natrium heparin (heparin) efektif dan relatif aman pada anak-anak.

Antikoagulan lainnya termasuk analog sintetis hirudin, yang memblokir situs aktif trombin, termasuk yang terkait dengan fibrinogen. Obat ini tidak memengaruhi APTT dan tidak mengikat trombosit, dan jarang menyebabkan komplikasi hemoragik. Ada bukti penggunaan obat ini yang efektif pada anak-anak.

Ankrod - mencegah pembentukan ikatan silang fibrin dan memfasilitasi pembelahannya oleh plasmin. Obat ini telah terbukti efektif dalam trombositopenia yang diinduksi heparin dengan trombosis. Efektivitas obat pada anak-anak dalam pengobatan trombofilia belum diteliti.