Hepatitis B kronis

Hepatitis B kronis tidak selalu didahului oleh bentuk hepatitis B akut yang dapat dikenali. Namun, kronisasi terkadang terjadi segera setelah episode akut. Dalam kasus lain, meskipun timbulnya mendadak mirip dengan penyakit akut, hepatitis kronis sudah ada. Pada sekitar 10% pasien dewasa dengan hepatitis B akut, HBsAg tidak hilang dari serum dalam waktu 12 minggu, dan mereka menjadi pembawa kronis. Bayi baru lahir dengan hepatitis B menjadi pembawa kronis dalam 90% kasus.

Rute utama penularan virus hepatitis B adalah parenteral (berbagai suntikan, terutama intravena, transfusi darah, pengganti dan komponennya), seksual dan dari ibu ke janin.

Hepatitis B virus akut bermanifestasi dalam bentuk anikterik, ikterik, atau fulminan. Setelah hepatitis B virus akut sembuh, HBsAg menghilang dari serum dalam waktu 4-6 minggu sejak timbulnya penyakit.

Transisi proses menjadi hepatitis virus kronis disertai dengan HBsAgemia. Hepatitis B virus kronis (CHVH-B) dapat berkembang menjadi sirosis hati (LC), yang dapat menyebabkan kanker hati.

Hepatitis B kronik merupakan hasil dari hepatitis B akut yang disebabkan oleh persistensi virus hepatitis B dalam tubuh. Hepatitis B kronik biasanya dibagi menjadi 2 varian utama berdasarkan infeksi dengan varian HBV "liar" (HBe-positif B kronik) atau mutan (HBe-negatif anti-HBe-positif virus hepatitis B - varian mutan pre-core/core-promoter). Masing-masing varian ini memiliki distribusi yang tidak merata di berbagai daerah, dibedakan oleh profil biokimia dan replikasi tertentu dari aktivitas HBV dan respons terhadap pengobatan dengan interferon dan analog nukleosida. Pada tahap awal hepatitis B kronik, pasien mungkin memiliki tipe HBV "liar" dan strain mutan HBeAg-negatif. Seiring bertambahnya durasi infeksi, strain virus "liar" berevolusi di bawah pengaruh sistem kekebalan tubuh dan persentase bentuk mutan secara bertahap mulai berlaku. dan selanjutnya varian mutan menggantikan tipe virus "liar". Dalam hal ini, diyakini bahwa hepatitis B virus kronis HBeAg-negatif merupakan fase perjalanan alami infeksi HBV kronis, dan bukan bentuk nosologis yang terpisah. Diusulkan juga untuk membedakan hepatitis B kronis dengan aktivitas replikasi tinggi dan rendah. Penggunaan PCR memungkinkan untuk mengidentifikasi pasien dengan viremia rendah dan menetapkan hubungan antara viral load yang terus-menerus tinggi dan hasil penyakit yang tidak menguntungkan - sirosis hati dan karsinoma hepatoseluler. Viral load yang terus-menerus tinggi saat ini diusulkan untuk dipertimbangkan sebagai salah satu kriteria untuk meresepkan terapi antivirus kepada pasien dengan infeksi HBV kronis.

Akan tetapi, hanya hasil studi morfologi hati yang dapat mendiagnosis hepatitis dengan aktivitas dan stadium tertentu berdasarkan penilaian indikator seperti tingkat keparahan peradangan dan fibrosis. Dengan demikian, setiap pasien dengan tingkat HBV yang terdeteksi harus dianggap sebagai pasien dengan hepatitis B kronis, dan tingkat aktivitas hepatitis dan stadium fibrosis yang didiagnosis secara morfologis dikombinasikan dengan dinamika aktivitas ALT dan tingkat viral load memungkinkan dokter untuk membuat diagnosis yang akurat dan memutuskan apakah terapi antivirus perlu dimulai pada saat ini.

Kriteria untuk pembawa HBV asimtomatik merupakan gabungan sejumlah ciri: persistensi HBsAg selama 6 bulan atau lebih tanpa adanya penanda serologis replikasi HBV (HBeAg, anti-HBcIgM), kadar transaminase hati normal, tidak adanya perubahan histologis di hati atau gambaran hepatitis kronis dengan aktivitas nekroinflamasi minimal [indeks aktivitas histologis (HAI) 0-4] dan tingkat DNA HBV <105 ^salinan /ml.

Dalam hal morfologi hati, "pembawa HBsAg tidak aktif" dapat didefinisikan sebagai infeksi HBV persisten tanpa proses inflamasi-nekrotik yang jelas di hati dan fibrosis. Meskipun prognosis umumnya baik untuk sebagian besar pasien ini, status "pembawa virus tidak aktif" tidak dapat dianggap sebagai kondisi permanen, karena pada pasien yang berada dalam fase "pembawa HBsAg tidak aktif", reaktivasi infeksi HBV dan perkembangan berulang dari proses inflamasi-nekrotik yang jelas di hati mungkin terjadi. Dalam kategori orang ini, pembentukan sirosis dan perkembangan karsinoma hepatoseluler juga mungkin terjadi, yang membenarkan perlunya pemantauan dinamis seumur hidup pada kelompok pasien ini. Pada saat yang sama, eliminasi spontan HBsAg terjadi setiap tahun pada 0,5% dari "pembawa HBsAg tidak aktif", dan anti-HBs kemudian terdaftar dalam darah sebagian besar pasien ini.

Infeksi HBV kronis ditandai dengan berbagai varian klinis dari perjalanan dan hasil penyakit. Ada 4 fase perjalanan alami infeksi HBV kronis tergantung pada keberadaan HBeAg dalam darah pasien, tingkat peningkatan ALT dan tingkat viremia: fase toleransi imun, fase pembersihan imun, fase kontrol imun dan fase reaktivasi.

Faktor risiko independen untuk perkembangan karsinoma hepatoseluler adalah jenis kelamin laki-laki pasien, merokok, penyalahgunaan alkohol, peningkatan kadar ALT, adanya HBeAg, dan kadar DNA HBV yang terus-menerus tinggi (>105 ^salinan /ml, atau 20.000 IU).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Hepatitis B kronis HBe-positif

Hepatitis kronis yang disebabkan oleh infeksi HBV yang disebabkan oleh virus HBV tipe "liar" tersebar luas terutama di Eropa dan Amerika Utara, tetapi juga terjadi di wilayah dengan tingkat pembawa HBsAg yang tinggi. Penyakit ini ditandai dengan peningkatan aktivitas transferase hati secara konstan dan tingkat viremia yang tinggi. Bergantung pada usia saat infeksi, varian virus hepatitis B ini berkembang secara berbeda. Pada anak-anak yang terinfeksi di dalam rahim atau perinatal hingga usia 18-20 tahun, fase toleransi imun diamati - kadar ALT normal, tidak ada tanda-tanda klinis penyakit, perubahan histologis minimal di hati, tetapi adanya replikasi DNA HBV tingkat tinggi dan HBeAgemia. Setelah mencapai usia dewasa, pembersihan HBeAg spontan terjadi pada beberapa pasien ini. Pembersihan imun HBeAg dapat bersifat asimtomatik atau disertai tanda klinis hepatitis B akut. Selanjutnya, remisi penyakit dapat terjadi dan transisi ke fase infeksi HBV kronis dengan tingkat DNA HBV yang tidak terdeteksi dengan latar belakang HBsAgemia persisten.

Namun, sebagian besar individu yang terinfeksi di dalam rahim atau perinatal kemudian mengembangkan hepatitis B virus kronis HBeAg-positif dengan kadar ALT yang meningkat dalam serum darah, serokonversi HBeAg/anti-HBe tidak pernah terjadi, dan hepatitis progresif berkembang dengan kemungkinan hasil berupa sirosis hati. Jika infeksi terjadi pada masa kanak-kanak, sebagian besar anak-anak HB Ag-positif memiliki kadar ALT yang meningkat dalam serum darah, dan serokonversi HBeAg menjadi anti-HBe biasanya terjadi pada usia 13-16 tahun. Pada pasien yang terinfeksi pada masa dewasa (khas untuk Eropa dan Amerika Utara), penyakit ini ditandai dengan adanya gejala klinis, aktivitas ALT yang terus meningkat, adanya HBeAg dan DNA HBV dalam darah, dan gambaran histologis hepatitis kronis. Di antara pasien dari semua kelompok usia dengan infeksi HBV yang didapat pada masa kanak-kanak atau dewasa, tingkat eliminasi spontan HBeAg dari tubuh berkisar antara 8 hingga 12% per tahun. Tingkat pembersihan spontan HBsAg adalah 0,5-2% per tahun. Secara keseluruhan, 70-80% pasien dengan infeksi HBV kronis menjadi pembawa asimtomatik seiring berjalannya waktu, dan 20-50% pasien dengan infeksi HBV kronis mengembangkan penyakit progresif dan dapat mengembangkan sirosis hati dan karsinoma hepatoseluler dalam 10-50 tahun.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Hepatitis B kronis HBeAg-negatif

Hepatitis kronis yang disebabkan oleh varian mutan HBV ditandai dengan adanya anti-HBe dalam darah, tidak adanya HBeAg, dan konsentrasi HBV yang lebih rendah dibandingkan dengan nepatitis virus B HBcAg-positif. Hepatitis B virus kronis HBeAg-negatif adalah bentuk yang paling umum di Eropa selatan dan Asia, di Eropa utara dan AS terjadi pada 10-40% orang dengan infeksi HBV kronis. Di wilayah Mediterania, infeksi dengan varian hepatitis B virus ini biasanya terjadi pada masa kanak-kanak, tidak bergejala selama 3-4 dekade, yang menyebabkan sirosis hati rata-rata pada usia 45 tahun. Perjalanan hepatitis B virus kronis HBeAg-negatif ditandai dengan aktivitas AST dan ALT yang terus meningkat (3-4 kali lebih tinggi dari normal), yang diamati pada 3-40% pasien, atau aktivitas AST dan ALT yang berfluktuasi (45-65%) dan remisi spontan jangka panjang yang jarang terjadi (6-15%) kasus. Transisi hepatitis B kronis HBeAg-negatif ke fase pembawa virus non-replikasi yang tidak aktif atau pemulihan spontan hampir tidak pernah diamati.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]

Pengobatan Hepatitis B Kronis

Komponen-komponen penyusun konsep "respons terhadap pengobatan" kini telah didefinisikan dan distandarisasi.

• Respons biokimia (berarti pasien memiliki kadar ALT yang tinggi sebelum pengobatan) - normalisasi kadar ALT selama terapi.
• Respons histologis - peningkatan indeks aktivitas histologis sebesar 2 poin (menurut skala IGA - indeks aktivitas histologis - 0-18 poin) tanpa memperburuk indeks fibrosis atau dengan peningkatan indeks ini saat membandingkan hasil biopsi hati sebelum dan sesudah akhir pengobatan.
• Respons virologi - penurunan tingkat beban virus dalam darah ke tingkat yang tidak terdeteksi (tergantung pada sensitivitas metode dan sistem pengujian yang digunakan) dan hilangnya HBeAg pada pasien dengan adanya HBeAg dalam darah sebelum dimulainya pengobatan.
• Respons lengkap - adanya kriteria respons biokimia dan virologi serta hilangnya HBeAg.

Konsep-konsep berikut ini juga dibedakan: respons terhadap pengobatan selama terapi, respons berkelanjutan selama terapi (sepanjang rangkaian terapi), respons di akhir terapi (di akhir rangkaian pengobatan yang direncanakan), respons berkelanjutan setelah akhir terapi pada bulan keenam, dan respons berkelanjutan setelah akhir terapi pada bulan ke-12.

Istilah-istilah berikut juga digunakan untuk menggambarkan eksaserbasi:

• terobosan virologi - munculnya atau peningkatan viral load DNA HBV lebih dari 1xIg10 (peningkatan sepuluh kali lipat) setelah mencapai respons virologi dengan latar belakang terapi antivirus;
• Terobosan virologi (rebound) - peningkatan kadar viral load HBV DNA lebih dari 20.000 IU/ml atau peningkatan kadar viral load HBV DNA lebih besar dari yang tercatat sebelum pengobatan sambil melanjutkan terapi antivirus. Durasi pengobatan, termasuk setelah mencapai tujuan pengobatan akhir (konsolidasi hasil, terapi konsolidasi), bergantung pada jenis hepatitis B virus kronis dan jenis obat yang digunakan untuk pengobatan.

Pengobatan hepatitis B kronis dilakukan dengan preparat interferon atau analog nukleosida.

Di Ukraina, 2 jenis obat interferon (interferon alfa standar, interferon pegilasi alfa-2) dan 3 analog nukleosida terdaftar untuk pengobatan hepatitis B kronis: lamivudine, entecavir, dan telbivudine.

Pengobatan interferon

Pengobatan dengan interferon standar direkomendasikan untuk pasien dengan hepatitis B kronis dengan viral load rendah dan kadar aminotransferase serum yang meningkat (lebih dari 2 nilai normal), karena pengobatan tidak efektif dengan viral load tinggi dan kadar ALT normal. Pengobatan dengan interferon standar pada pasien dengan hepatitis B kronis HBe-positif memungkinkan tercapainya serokonversi HBeAg/anti-HBe pada 18-20% pasien, respons biokimia yang stabil tercatat pada 23-25% pasien, dan respons virologi terhadap pengobatan pada 37% pasien. Pada 8% pasien yang merespons pengobatan, respons lengkap terhadap terapi (menghilangnya HBsAg) dapat dicapai. Pada hepatitis B kronis HBeg-negatif, meskipun persentase pasien yang merespons terapi lebih tinggi, selama pengobatan (respons virologi dan biokimia 60-70%), respons yang stabil tercatat hanya pada 20% pasien, dan dalam kebanyakan kasus eksaserbasi tercatat setelah penghentian terapi. Perawatan dilakukan selama 16 minggu dengan dosis 5 juta IU setiap hari atau 10 juta IU tiga kali seminggu secara subkutan.

Interferon alfa-2 terpegilasi memiliki indikasi yang sama dengan interferon standar, tetapi kemanjuran pengobatannya lebih tinggi dalam hal serokonversi (27-32%). Pengobatan diberikan selama 48 minggu dengan dosis 180 mcg seminggu sekali secara subkutan.

Pengobatan dengan lamivudin

Pada pasien dengan hepatitis B kronis HBe-positif, serokonversi HBeAg/anti-HBe dicapai pada 16-18% kasus saat menggunakan 100 mg obat secara oral sekali sehari selama setahun dan pada 27% kasus saat menggunakan obat ini selama 2 tahun. Perbaikan pada gambaran histologis hati tercatat terlepas dari serokonversi pada sekitar 50% pasien. Pada pasien dengan hepatitis B kronis HBeAg-negatif, selama pengobatan dengan lamivudine selama 48-52 minggu, respons virologi dan biokimia dicatat pada 70% pasien, tetapi setelah penghentian terapi, kembalinya viremia dan peningkatan aktivitas ALT dicatat pada 90% pasien. Perbaikan pada gambaran histologis hati juga dicatat pada lebih dari separuh pasien setelah satu tahun terapi. Respons virologi lengkap, sebagai aturan, tidak dicatat. Terapi kombinasi dengan interferon dan lamivudine tidak menunjukkan keuntungan dibandingkan monoterapi dengan interferon pegilasi.

Kelemahan signifikan terapi lamivudine adalah kemungkinan tinggi timbulnya resistensi terhadap obat (17-30% setelah 2 tahun) akibat mutasi virus. Pengobatan dapat dihentikan 6 bulan setelah mencapai serokonversi (6 bulan terapi konsolidasi). Pengobatan dilakukan dengan dosis 100 mg per hari per os. Lamivudine memiliki profil keamanan yang baik.

Pengobatan dengan entecavir

Entecavir paling efektif dan cepat menekan replikasi HBV dalam waktu 48 minggu pengobatan (efisiensi 67 dan 90% pada hepatitis B kronis HBe-positif dan HBe-negatif, masing-masing) dan dengan efisiensi lebih dari 70% dalam membentuk remisi biokimia pada kedua bentuk hepatitis B kronis. Efek penurunan cepat tingkat viral load tercatat termasuk pada pasien dengan aktivitas replikasi yang awalnya tinggi. Respons histologis tercatat pada 70-72% pasien dengan hepatitis B kronis HBe-positif dan HBe-negatif setelah 48 minggu terapi. Frekuensi serokonversi HBe/anti-HBe setelah satu tahun terapi tidak melebihi 21%, tetapi meningkat dengan meningkatnya durasi pengobatan (pada 11% pasien yang melanjutkan pengobatan selama satu tahun lagi). Keuntungan signifikan entecavir adalah rendahnya kemungkinan mengembangkan resistensi terhadap pengobatan (kurang dari 1% setelah 5 tahun terapi). Durasi pengobatan yang optimal belum ditentukan. Entecavir diberikan dengan dosis 0,5 mg setiap hari secara oral. Durasi terapi konsolidasi untuk infeksi virus hepatitis B HBe-positif direkomendasikan minimal 6 bulan. Untuk pasien yang telah mengalami resistensi atau refrakter terhadap lamivudine, pengobatan diberikan dengan dosis 1,0 mg setiap hari minimal selama 6 bulan. Entecavir memiliki profil keamanan yang baik.

Pengobatan dengan telbivudine

Telbivudine ditandai dengan penekanan efektif replikasi HBV dalam 48 minggu pengobatan (efektivitas 60 dan 88% pada hepatitis B kronis HBe-positif dan HBe-negatif, masing-masing, dan dengan lebih dari 70% efektivitas dalam membentuk remisi biokimia pada kedua bentuk hepatitis B virus kronis). Respons histologis tercatat pada 65-67% pasien dengan hepatitis B kronis HBe-positif dan HBe-negatif. Frekuensi serokonversi HBe, anti-HBe setelah satu tahun terapi tidak melebihi 23%. Risiko mengembangkan resistensi terhadap telbivudine) secara signifikan lebih rendah daripada lamivudine, tetapi lebih tinggi daripada pengobatan entecavir (8-17% setelah 2 tahun terapi). Telbivudine ditandai dengan profil keamanan yang baik. Pengobatan dengan telbivudine dilakukan dengan dosis 600 mg setiap hari per os. Durasi terapi konsolidasi untuk hepatitis B virus HBe-positif direkomendasikan setidaknya selama 6 bulan.

Pasien dengan hepatitis B kronis masih mampu bekerja. Dianjurkan untuk diobservasi oleh dokter spesialis penyakit menular; poliklinik, dokter spesialis di pusat hepatologi. Dalam kasus enzimatik: eksaserbasi penyakit, dianjurkan untuk meninggalkan pekerjaan, dengan peningkatan aktivitas ALT lebih dari 10 norma, dianjurkan rawat inap. Pasien dengan sirosis hati memiliki kemampuan terbatas untuk bekerja tanpa adanya dekompensasi dan tidak berdaya jika ada gejala dekompensasi penyakit.

Entecavir (Baraclude) adalah analog nukleosida guanosin dengan aktivitas yang kuat dan selektif terhadap DNA polimerase virus hepatitis B. Obat ini dengan cepat dan kuat menghambat replikasi virus hingga tingkat yang tidak terdeteksi dan juga ditandai dengan tingkat resistensi yang rendah.

Indikasi penggunaan. Obat ini diindikasikan untuk pengobatan pasien dewasa dengan hepatitis B kronis, disertai dengan fungsi hati yang terkompensasi, tanda-tanda replikasi virus aktif, dan peradangan hati.

Saat ini, khasiat klinis entecavir telah ditetapkan dalam enam uji klinis fase II-III, dan dua belas uji klinis fase II-IV lainnya direncanakan untuk mempelajari khasiat entecavir pada kategori pasien tertentu, serta untuk menentukan khasiat komparatif dengan obat antivirus lainnya. Perlu dicatat bahwa sebagian besar uji klinis entecavir dilakukan dengan partisipasi pusat penelitian Rusia.

Berdasarkan hasil studi klinis registrasi, yang melibatkan total sekitar 1.700 pasien dengan hepatitis B kronis, entecavir menunjukkan kemampuan maksimal untuk menekan replikasi virus hepatitis B dan risiko minimal berkembangnya resistansi, terutama pada pasien yang sebelumnya belum pernah menerima analog nukleosida.

Baraclude ditoleransi dengan baik, memiliki profil keamanan yang tinggi, seperti lamivudine, dan mudah digunakan (satu tablet per hari). Berdasarkan hal ini, obat ini termasuk dalam rekomendasi modern untuk pengobatan pasien dengan hepatitis B kronis sebagai obat lini pertama (misalnya, rekomendasi dari American Association for the Study of Liver Diseases, 2007; rekomendasi dari European Association for Liver Diseases, 2008).

Cara pemberian dan dosis. Baraclude harus diminum secara oral saat perut kosong (yaitu, setidaknya 2 jam setelah makan dan tidak lebih dari 2 jam sebelum makan berikutnya). Dosis Baraclude yang dianjurkan adalah 0,5 mg sekali sehari. Pada pasien yang refrakter terhadap lamivudine (yaitu, pasien dengan riwayat viremia virus hepatitis B yang menetap selama terapi lamivudine atau pasien dengan resistensi yang dikonfirmasi terhadap lamivudine), dosis yang dianjurkan adalah 1 mg entecavir sekali sehari.