Penyakit mitokondria

Penyakit mitokondria merupakan kelompok besar penyakit keturunan dan kondisi patologis heterogen yang disebabkan oleh gangguan pada struktur, fungsi mitokondria, dan respirasi jaringan. Menurut peneliti asing, frekuensi penyakit ini pada bayi baru lahir adalah 1:5000.

Kode ICD-10

Gangguan metabolisme, kelas IV, E70-E90.

Studi tentang sifat kondisi patologis ini dimulai pada tahun 1962, ketika sekelompok peneliti menggambarkan seorang pasien berusia 30 tahun dengan hipermetabolisme non-tiroid, kelemahan otot, dan laju metabolisme basal yang tinggi. Diduga bahwa perubahan ini terkait dengan gangguan proses fosforilasi oksidatif dalam mitokondria jaringan otot. Pada tahun 1988, ilmuwan lain pertama kali melaporkan penemuan mutasi pada DNA mitokondria (mtDNA) pada pasien dengan miopati dan neuropati optik. Sepuluh tahun kemudian, mutasi pada gen nuklir yang mengkode kompleks rantai pernapasan ditemukan pada anak kecil. Dengan demikian, arah baru dalam struktur penyakit anak terbentuk - patologi mitokondria, miopati mitokondria, ensefalomiopati mitokondria.

Mitokondria adalah organel intraseluler yang hadir dalam bentuk beberapa ratus salinan di semua sel (kecuali eritrosit) dan menghasilkan ATP. Panjang mitokondria adalah 1,5 μm, lebarnya 0,5 μm. Mereka diperbarui terus menerus sepanjang siklus sel. Organel memiliki 2 membran - eksternal dan internal. Dari membran internal, lipatan yang disebut krista memanjang ke dalam. Ruang internal diisi dengan matriks - substansi utama sel yang homogen atau berbutir halus. Ini berisi molekul cincin DNA, RNA spesifik, butiran garam kalsium dan magnesium. Enzim yang terlibat dalam fosforilasi oksidatif (kompleks sitokrom b, c, a dan a3) dan transfer elektron difiksasi pada membran internal. Ini adalah membran pengubah energi yang mengubah energi kimia oksidasi substrat menjadi energi yang terakumulasi dalam bentuk ATP, kreatin fosfat, dll. Membran luar mengandung enzim yang terlibat dalam pengangkutan dan oksidasi asam lemak. Mitokondria mampu bereproduksi sendiri.

Fungsi utama mitokondria adalah oksidasi biologis aerobik (respirasi jaringan dengan penggunaan oksigen oleh sel) - suatu sistem untuk menggunakan energi zat organik dengan pelepasannya secara bertahap di dalam sel. Dalam proses respirasi jaringan, terjadi transfer berurutan ion hidrogen (proton) dan elektron melalui berbagai senyawa (akseptor dan donor) ke oksigen.

Dalam proses katabolisme asam amino, karbohidrat, lemak, gliserol, karbon dioksida, air, asetil koenzim A, piruvat, oksaloasetat, ketoglutarat terbentuk, yang kemudian memasuki siklus Krebs. Ion hidrogen yang dihasilkan diterima oleh nukleotida adenin - nukleotida adenin (NAD ⁺ ) dan flavin (FAD ⁺ ). Koenzim tereduksi NADH dan FADH dioksidasi dalam rantai pernapasan, yang diwakili oleh 5 kompleks pernapasan.

Selama proses transfer elektron, energi terakumulasi dalam bentuk ATP, kreatin fosfat, dan senyawa makroergik lainnya.

Rantai pernapasan diwakili oleh 5 kompleks protein yang menjalankan seluruh proses kompleks oksidasi biologis (Tabel 10-1):

• Kompleks ke-1 - NADH-ubiquinone reductase (kompleks ini terdiri dari 25 polipeptida, sintesis 6 di antaranya dikodekan oleh mtDNA);
• Kompleks ke-2 - suksinat-ubikuinon oksidoreduktase (terdiri dari 5-6 polipeptida, termasuk suksinat dehidrogenase, yang hanya dikodekan oleh mtDNA);
• Kompleks ke-3 - sitokrom C oksidoreduktase (mentransfer elektron dari koenzim Q ke kompleks 4, terdiri dari 9-10 protein, sintesis salah satunya dikodekan oleh mtDNA);
• Kompleks ke-4 - sitokrom oksidase [terdiri dari 2 sitokrom (a dan a3), dikodekan oleh mtDNA]
• Kompleks ke-5 - H ⁺ -ATPase mitokondria (terdiri dari 12-14 subunit, melakukan sintesis ATP).

Selain itu, elektron dari 4 asam lemak yang mengalami oksidasi beta ditransfer oleh protein transpor elektron.

Proses penting lainnya terjadi di mitokondria, yaitu beta-oksidasi asam lemak, yang menghasilkan pembentukan asetil-CoA dan ester karnitin. Dalam setiap siklus oksidasi asam lemak, terjadi 4 reaksi enzimatik.

Tahap pertama disediakan oleh asil-CoA dehidrogenase (rantai pendek, sedang, dan panjang) dan 2 pembawa elektron.

Pada tahun 1963, ditetapkan bahwa mitokondria memiliki genom uniknya sendiri, yang diwariskan melalui garis ibu. Genom ini diwakili oleh kromosom cincin tunggal berukuran kecil sepanjang 16.569 bp, yang mengkode 2 RNA ribosom, 22 RNA transfer, dan 13 subunit kompleks enzimatik dari rantai transpor elektron (tujuh di antaranya termasuk kompleks 1, satu ke kompleks 3, tiga ke kompleks 4, dua ke kompleks 5). Sebagian besar protein mitokondria yang terlibat dalam proses fosforilasi oksidatif (sekitar 70) dikode oleh DNA nuklir dan hanya 2% (13 polipeptida) yang disintesis dalam matriks mitokondria di bawah kendali gen struktural.

Struktur dan fungsi mtDNA berbeda dengan genom inti. Pertama, mtDNA tidak mengandung intron, yang menghasilkan kepadatan gen yang tinggi dibandingkan dengan DNA inti. Kedua, sebagian besar mRNA tidak mengandung sekuens 5'-3' yang tidak diterjemahkan. Ketiga, mtDNA memiliki D-loop, yang merupakan daerah pengaturnya. Replikasi merupakan proses dua langkah. Perbedaan kode genetik mtDNA dari DNA inti juga telah diidentifikasi. Perlu dicatat secara khusus bahwa terdapat sejumlah besar salinan mtDNA. Setiap mitokondria mengandung 2 hingga 10 salinan atau lebih. Mengingat fakta bahwa sel dapat mengandung ratusan dan ribuan mitokondria, keberadaan hingga 10 ribu salinan mtDNA adalah mungkin. Gen ini sangat sensitif terhadap mutasi dan saat ini telah teridentifikasi 3 jenis perubahan tersebut: mutasi titik protein yang mengkode gen mtDNA (mutasi mit), mutasi titik gen mtDNA-tRNA (mutasi sy/7) dan penataan ulang besar mtDNA (mutasi p).

Biasanya, seluruh genotipe seluler genom mitokondria identik (homoplasma), tetapi ketika terjadi mutasi, sebagian genom tetap identik, sementara bagian lainnya berubah. Fenomena ini disebut heteroplasmi. Manifestasi gen mutan terjadi ketika jumlah mutasi mencapai tingkat kritis tertentu (ambang batas), setelah itu terjadi pelanggaran proses bioenergi seluler. Ini menjelaskan bahwa dengan pelanggaran minimal, organ dan jaringan yang paling bergantung pada energi (sistem saraf, otak, mata, otot) akan menderita terlebih dahulu.

Gejala penyakit mitokondria

Penyakit mitokondria ditandai dengan keragaman manifestasi klinis yang nyata. Karena sistem yang paling bergantung pada energi adalah sistem otot dan saraf, maka sistem tersebut akan terpengaruh terlebih dahulu, oleh karena itu tanda-tanda yang paling khas akan muncul.

Gejala penyakit mitokondria

Klasifikasi

Tidak ada klasifikasi terpadu penyakit mitokondria karena ketidakpastian kontribusi mutasi genom nuklir terhadap etiologi dan patogenesisnya. Klasifikasi yang ada didasarkan pada dua prinsip: partisipasi protein mutan dalam reaksi fosforilasi oksidatif dan apakah protein mutan dikodekan oleh DNA mitokondria atau nuklir.

Klasifikasi penyakit mitokondria

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Diagnosis penyakit mitokondria

Studi morfologi sangat penting dalam diagnosis patologi mitokondria. Karena nilai informatifnya yang besar, biopsi jaringan otot dan pemeriksaan histokimia dari biopsi yang diperoleh sering kali diperlukan. Informasi penting dapat diperoleh dengan memeriksa material secara bersamaan menggunakan mikroskop cahaya dan elektron.

Diagnosis penyakit mitokondria

[ 9 ], [ 10 ]

Pengobatan penyakit mitokondria

Hingga saat ini, penanganan penyakit mitokondria yang efektif masih menjadi masalah yang belum terpecahkan. Hal ini disebabkan oleh beberapa faktor: kesulitan dalam diagnosis dini, kurangnya studi tentang hubungan individual dalam patogenesis penyakit, kelangkaan beberapa bentuk patologi, tingkat keparahan kondisi pasien karena sifat lesi yang multisistemik, yang mempersulit penilaian pengobatan, dan kurangnya pandangan yang seragam tentang kriteria efektivitas terapi. Metode koreksi obat didasarkan pada pengetahuan yang diperoleh tentang patogenesis masing-masing bentuk penyakit mitokondria.

Pengobatan penyakit mitokondria