Sindrom Goodpasture dan kerusakan ginjal

Sindrom Goodpasture, disebabkan oleh adanya antibodi spesifik pada membran dasar kapiler glomerulus dan/atau alveoli, dimanifestasikan oleh pendarahan paru dan glomerulonefritis progresif cepat.

[ 1 ], [ 2 ]

Epidemiologi

Sindrom Goodpasture pertama kali dideskripsikan pada tahun 1919 oleh EW Goodpasture pada seorang anak laki-laki berusia 18 tahun dengan pendarahan paru-paru masif dan gagal ginjal akut yang meninggal selama epidemi influenza.

Insiden sindrom Goodpasture di Eropa tidak melebihi 1 kasus per 2.000.000 penduduk. Pangsa sindrom Goodpasture di antara semua jenis glomerulonefritis adalah 1-5%, dan dalam struktur penyebab glomerulonefritis ekstrakapiler dengan bulan sabit - 10-20%. Meskipun penyakit ini tersebar luas, penyakit ini paling sering berkembang pada perwakilan ras Kaukasia. Sindrom Goodpasture dapat terjadi pada orang-orang dari segala usia. Puncak pertama penyakit ini tercatat pada usia 20-30 tahun, dan terutama pria yang menderita penyakit ini, yang memiliki tanda-tanda kerusakan ginjal dan paru-paru. Gelombang kedua penyakit ini terjadi pada usia di atas 50-60 tahun, dan pria dan wanita jatuh sakit dengan frekuensi yang sama.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Penyebab Sindrom Goodpasture

Penyebab sindrom Goodpasture tidak diketahui.

• Perkembangan sindrom Goodpasture dikaitkan dengan infeksi virus, khususnya virus influenza A2.
• Faktor lingkungan mungkin berperan sebagai pemicu dalam perkembangan penyakit: ada laporan tentang terjadinya sindrom Goodpasture setelah kontak dengan bensin, pelarut organik, dan penggunaan obat-obatan tertentu (penisilamin). Terlepas dari peran faktor lingkungan dalam perkembangan proses autoimun, faktor-faktor tersebut penting dalam terjadinya kerusakan paru-paru: diketahui bahwa pendarahan paru-paru terutama terjadi pada perokok.
• Dalam 10 tahun terakhir, telah ada deskripsi perkembangan sindrom Goodpasture setelah litotripsi gelombang kejut dan obstruksi ureter.
• Mekanisme produksi antibodi terhadap membran dasar kapiler glomerulus tidak diketahui, tetapi predisposisi genetik mungkin berperan. Telah ditetapkan adanya kaitan antara perkembangan sindrom Goodpasture dan antigen HLA kelas DR (HLA-DR15 dan HLA-DR4).

Sindrom Goodpasture adalah contoh klasik penyakit autoimun dengan mekanisme perkembangan antibodi. Antibodi terhadap membran dasar kapiler glomerulus berperan penting dalam patogenesisnya.

• Target antibodi ini adalah domain non-kolagen rantai ke-3 kolagen tipe IV membran dasar glomerulus (antigen Goodpasture, NCI 3IV).
  • Kolagen tipe IV hanya ditemukan di membran dasar. Kolagen ini diketahui terdiri dari 6 jenis rantai: a1-a6. Di sebagian besar membran dasar berbagai organ, rantai a1 dan a2 mendominasi, sedangkan di membran dasar glomerulus, terdapat rantai a3 _,a4, _dan a5. Setiap rantai kolagen tipe IV terdiri dari domain kolagen sentral, daerah kolagen terminal-N (domain 7S), dan domain terminal-C nonkolagen (domain NCI). Tiga rantai a kolagen tipe IV membentuk struktur monomerik yang mengikat domain NC1-nya melalui ikatan disulfida.
  • Pada sindrom Goodpasture, AT pada membran dasar kapiler glomerulus diarahkan terhadap domain NC1 dari rantai _a3 kolagen tipe IV (NCI 3IV-AT). Selain membran dasar ginjal dan paru-paru, antigen ini ditemukan di membran dasar lainnya: kapiler retina, koklea, dan pleksus koroid otak.
• Pengikatan antibodi pada membran dasar kapiler glomerulus dengan targetnya di membran glomerulus dan alveolus disertai dengan aktivasi komplemen dan menyebabkan kerusakan jaringan yang parah.
• Baru-baru ini, dalam patogenesis nefritis yang terkait dengan antibodi terhadap membran dasar kapiler glomerulus, peran penting juga dikaitkan dengan aktivasi mekanisme imun seluler.

[ 6 ], [ 7 ]

Patogenesis

Kerusakan ginjal pada sindrom Goodpasture secara morfologis ditunjukkan oleh gambaran glomerulonefritis nekrotikans segmental fokal.

• Pada tahap awal penyakit, nekrosis segmental pada lengkung pembuluh darah, infiltrasi leukosit masif, dan pecahnya membran dasar glomerulus terdeteksi di glomerulus.
• Ini diikuti oleh pembentukan sabit intensif yang terdiri dari sel-sel epitel kapsul dan makrofag. Ciri pembeda penting dari nefritis yang terkait dengan antibodi terhadap membran dasar kapiler glomerulus pada sindrom Goodpasture adalah bahwa semua sabit secara bersamaan berada dalam tahap evolusi yang sama (epitel), tidak seperti varian lain dari glomerulonefritis progresif cepat, di mana sabit epitel dalam biopsi digabungkan dengan sabit fibrosa.
• Ketika penyakit berlanjut, seluruh glomerulus mungkin terlibat dalam proses patologis (glomerulonefritis difus) dengan nekrosis total pada lengkung kapiler, yang dengan cepat menyebabkan nefrosklerosis luas dan gagal ginjal terminal.

Perubahan interstisial biasanya dikombinasikan dengan perubahan glomerulus dan diwakili oleh infiltrasi inflamasi pada interstitium, yang dapat berkembang sebagai akibat dari efek merusak antibodi terhadap membran dasar tubulus. Selanjutnya, fibrosis interstisial berkembang. Mikroskopi imunofluoresensi mengungkapkan tipe linier luminesensi IgG pada membran dasar glomerulus yang dikombinasikan dengan luminesensi linier komponen komplemen C3 pada 60-70% pasien. Nefritis yang terkait dengan antibodi terhadap membran dasar kapiler glomerulus pada sindrom Goodpasture diklasifikasikan sebagai glomerulonefritis progresif cepat tipe I menurut klasifikasi R. Glassock (1997).

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Gejala Sindrom Goodpasture

Sindrom Goodpasture dapat dimulai dengan munculnya gejala-gejala yang tidak spesifik (kelemahan umum, malaise, demam, artralgia, penurunan berat badan), yang kurang terasa dibandingkan dengan gejala-gejala serupa pada vaskulitis sistemik. Bahkan pada awal penyakit, tanda-tanda anemia mungkin terjadi bahkan tanpa adanya hemoptisis. Namun, gejala utama sindrom Goodpasture adalah gagal ginjal progresif akibat glomerulonefritis yang berkembang pesat dan perdarahan paru.

Kerusakan paru-paru

Hemoptisis merupakan gejala pertama sindrom Goodpasture pada hampir 70% pasien, biasanya muncul beberapa bulan sebelum tanda-tanda kerusakan ginjal. Saat ini, terdapat sedikit penurunan insidensi perdarahan paru, yang diyakini sebagai akibat dari penurunan prevalensi merokok. Bersamaan dengan hemoptisis, pasien terganggu oleh sesak napas dan batuk.

Tingkat keparahan hemoptisis pada sindrom Goodpasture tidak berkorelasi dengan intensitas perdarahan paru, yang dapat berkembang secara tiba-tiba dan menyebabkan kematian pasien dalam beberapa jam. Dalam kasus perdarahan paru, perkembangan cepat gagal napas dengan peningkatan dispnea dan sianosis dicatat. Selama auskultasi paru-paru, krepitasi di bagian basal, terkadang pernapasan bronkial, terdengar. Baik hemoptisis persisten maupun perdarahan paru menyebabkan perkembangan anemia defisiensi besi pascahemoragik. Penurunan cepat kadar hemoglobin dalam darah bahkan dengan hemoptisis ringan memungkinkan diagnosis perdarahan paru. Pemeriksaan sinar-X menunjukkan infiltrat fokal atau difus di bagian basal dan tengah kedua paru-paru, biasanya terletak simetris. Infiltrat biasanya menghilang dalam waktu 48 jam, tetapi kerusakan paru-paru sering kali diperumit oleh perkembangan edema paru atau infeksi sekunder, yang tercermin dalam gambaran radiografi. Setelah episode akut dihentikan, fibrosis paru interstisial biasanya tidak berkembang.

[ 11 ]

Kerusakan ginjal

Kerusakan ginjal pada sindrom Goodpasture dapat bersifat terisolasi, tetapi lebih sering disertai dengan perdarahan paru. Pada kasus terakhir, gejala glomerulonefritis muncul beberapa minggu setelah timbulnya penyakit di paru. Glomerulonefritis dimanifestasikan oleh mikrohematuria dengan proteinuria sedang yang tidak melebihi 2-3 g/hari, atau oleh sindrom nefritik akut. Sindrom nefrotik dan hipertensi arteri pada sindrom Goodpasture jarang terjadi. Pada sebagian besar kasus, penyakit ini segera memperoleh perjalanan penyakit yang progresif cepat dengan perkembangan gagal ginjal oliguria dalam beberapa minggu berikutnya setelah munculnya gejala pertama glomerulonefritis. Oliguria pada sindrom Goodpasture merupakan tanda prognosis yang tidak baik. Perkembangan gagal ginjal pada pasien tersebut juga disebabkan oleh perdarahan paru dengan hipoksia, anemia, hiperhidrasi, dan penambahan infeksi sekunder.

Diagnostik Sindrom Goodpasture

Diagnostik laboratorium sindrom Goodpasture

Gejala laboratorium yang paling khas dari sindrom Goodpasture adalah anemia defisiensi besi dan adanya siderophage dalam dahak. Pengujian laboratorium juga mengungkap leukositosis dan peningkatan LED.

Tanda diagnostik sindrom Goodpasture adalah terdeteksinya antibodi terhadap membran dasar kapiler glomerulus dalam darah menggunakan enzim immunoassay.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Perbedaan diagnosa

Sindrom Goodpasture harus dicurigai terutama secara klinis: kombinasi keterlibatan paru-paru dan ginjal pada orang muda tanpa tanda-tanda penyakit sistemik membuat diagnosis ini sangat mungkin. Kesulitan dalam menegakkan diagnosis "sindrom Goodpasture" dapat muncul ketika keterlibatan ginjal mendahului keterlibatan paru-paru. Namun, bahkan tanpa adanya gejala perdarahan paru, adanya glomerulonefritis progresif cepat tanpa tanda-tanda penyakit sistemik kemungkinan besar mengindikasikan sindrom Goodpasture. Diagnosis ini dikonfirmasi oleh antibodi terhadap membran dasar kapiler glomerulus dalam darah dan fluoresensi linier IgG, sering kali dikombinasikan dengan komponen C3 dari komplemen pada membran dasar glomerulus dalam biopsi ginjal.

Diagnosis banding sindrom Goodpasture dilakukan terutama dengan vaskulitis sistemik, yang dalam gambaran klinisnya sindrom paru-ginjal menempati tempat sentral. Tingkat keparahan perdarahan paru dengan adanya glomerulonefritis yang berkembang pesat terutama membawa gambaran klinis sindrom Goodpasture dan poliangiitis mikroskopis lebih dekat. Kesulitan diagnosis banding dalam situasi ini diperburuk oleh fakta bahwa hampir 10% pasien dengan vaskulitis terkait ANCA, yang sebagian besar memiliki beta-ANCA (antibodi terhadap mieloperoksidase), juga memiliki antibodi yang bersirkulasi terhadap membran dasar kapiler glomerulus dalam serum darah. Pada pasien tersebut, perjalanan penyakit lebih mengingatkan pada vaskulitis daripada penyakit yang terkait dengan adanya antibodi terhadap membran dasar kapiler glomerulus, dengan respons yang lebih baik terhadap pengobatan.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Pengobatan Sindrom Goodpasture

Pengobatan sindrom Goodpasture memerlukan penggunaan glukokortikoid dan obat sitostatik yang dikombinasikan dengan sesi plasmaferesis.

• Jika konsentrasi kreatinin dalam darah kurang dari 600 μmol/l, prednisolon diresepkan secara oral dengan dosis 1 mg/kg berat badan per hari dan siklofosfamid dengan dosis 2-3 mg/kg berat badan per hari. Setelah mencapai efek klinis yang stabil, dosis prednisolon dikurangi secara bertahap selama 12 minggu berikutnya, dan siklofosfamid dihentikan sepenuhnya setelah 10 minggu pengobatan. Terapi dengan obat imunosupresif dikombinasikan dengan plasmaferesis intensif, yang dilakukan setiap hari. Jika terjadi risiko pendarahan paru, sebagian plasma yang dikeluarkan diganti dengan plasma beku segar. Efek yang stabil berkembang setelah 10-14 sesi plasmaferesis. Regimen pengobatan untuk sindrom Goodpasture ini memungkinkan peningkatan fungsi ginjal pada hampir 80% pasien, dengan penurunan azotemia yang dimulai dalam beberapa hari setelah dimulainya plasmaferesis.
• Bila kadar kreatinin dalam darah lebih dari 600 μmol/l, terapi agresif tidak efektif dan perbaikan fungsi ginjal hanya mungkin dilakukan pada sejumlah kecil pasien dengan riwayat penyakit terkini, perkembangan cepat (dalam 1-2 minggu) dan adanya perubahan yang berpotensi reversibel pada biopsi ginjal. Dalam situasi ini, terapi utama dilakukan bersamaan dengan sesi hemodialisis.

Dalam kasus eksaserbasi sindrom Goodpasture, regimen terapi yang sama digunakan seperti pada awal penyakit.

Ada sedikit data tentang transplantasi ginjal pada pasien dengan sindrom Goodpasture. Mengingat fakta bahwa setelah transplantasi, produksi antibodi terhadap membran dasar glomerulus dapat meningkat, dianjurkan untuk melakukannya pada sindrom Goodpasture tidak lebih awal dari 6 bulan setelah hilangnya antibodi dari sirkulasi. Semua pasien dengan ginjal yang ditransplantasikan harus menjalani pemantauan yang cermat, termasuk, selain memantau hematuria dan konsentrasi kreatinin, menentukan titer antibodi terhadap membran dasar glomerulus secara dinamis. Kekambuhan nefritis yang terkait dengan antibodi terhadap membran dasar glomerulus dalam transplantasi diamati pada 1-12% kasus.

Ramalan cuaca

Jika sindrom Goodpasture tidak didiagnosis tepat waktu, yang menyebabkan keterlambatan pengobatan, prognosis pasien dengan sindrom Goodpasture tidak baik. Dalam kasus ini, pasien meninggal karena pendarahan paru fulminan atau uremia yang berkembang pesat.

Pengobatan dini sindrom Goodpasture yang ditujukan untuk menghilangkan antibodi terhadap membran dasar kapiler glomerulus dari darah dan menekan produksinya (menggunakan plasmaferesis dalam kombinasi dengan glukokortikoid dan sitostatika) dapat meredakan episode akut penyakit ini. Namun, konsentrasi kreatinin dalam darah yang melebihi 600 μmol/l pada saat diagnosis merupakan faktor yang tidak menguntungkan dalam hal prognosis ginjal bahkan tanpa adanya perdarahan paru. Pasien seperti itu, sebagai suatu peraturan, mengalami gagal ginjal kronis yang ireversibel, meskipun menjalani terapi imunosupresif aktif.

Pada sindrom Goodpasture, kekambuhan dini sindrom ginjal-paru mungkin terjadi, yang berkembang dalam kasus-kasus di mana tanda-tanda klinis utama penyakit telah ditekan dengan glukokortikoid dan obat-obatan imunosupresif, dan titer antibodi terhadap membran dasar kapiler glomerulus dalam darah belum menjadi normal. Pada pasien-pasien tersebut, penghentian sesi plasmaferesis atau, lebih sering, penambahan infeksi interkuren dapat memicu peningkatan baru dalam titer antibodi terhadap membran dasar kapiler glomerulus dan perkembangan gejala-gejala klinis. Eksaserbasi sindrom Goodpasture setelah pengobatan yang memadai pada episode pertama telah dijelaskan, tetapi eksaserbasi tersebut berkembang sangat jarang dan terjadi bertahun-tahun setelah timbulnya penyakit secara spontan atau setelah infeksi. Karena dalam kasus-kasus ini diagnosis "sindrom Goodpasture" tidak menimbulkan kesulitan, pengobatan dimulai lebih awal dan hasilnya lebih baik daripada pada episode pertama penyakit.

Meskipun saat ini digunakan terapi imunosupresif agresif, angka kematian pada fase akut sindrom Goodpasture bervariasi antara 10 hingga 40%.

[ 22 ], [ 23 ]