Sindrom Goodpasture: penyebab, gejala, diagnosis, pengobatan

Sindrom Goodpasture adalah sindrom autoimun yang melibatkan perdarahan paru alveolar dan glomerulonefritis yang disebabkan oleh antibodi anti-GBM yang beredar. Sindrom Goodpasture paling sering berkembang pada individu dengan predisposisi genetik yang merokok, tetapi inhalasi hidrokarbon dan infeksi saluran pernapasan virus merupakan faktor tambahan yang mungkin terjadi. Gejala sindrom Goodpasture meliputi dispnea, batuk, kelelahan, hemoptisis, dan/atau hematuria. Sindrom Goodpasture diduga terjadi pada pasien dengan hemoptisis atau hematuria dan dikonfirmasi dengan adanya antibodi anti-GBM dalam darah. Pengobatan sindrom Goodpasture meliputi pertukaran plasma, glukokortikoid, dan imunosupresan seperti siklofosfamid. Prognosis baik jika pengobatan dimulai sebelum gagal napas atau ginjal berkembang.

Sindrom Goodpasture pertama kali dideskripsikan oleh Goodpasture pada tahun 1919. Sindrom Goodpasture merupakan gabungan glomerulonefritis dan perdarahan alveolar dengan adanya antibodi anti-GBM. Sindrom Goodpasture paling sering muncul sebagai gabungan perdarahan alveolar difus dan glomerulonefritis, tetapi terkadang menyebabkan glomerulonefritis terisolasi (10-20%) atau keterlibatan paru-paru (10%). Pria lebih sering terkena daripada wanita.

[ 1 ], [ 2 ]

Apa penyebab sindrom Goodpasture?

Penyebab penyakit ini belum dapat dipastikan secara pasti. Diduga ada kecenderungan genetik terhadap sindrom Goodpasture, penandanya dianggap sebagai keberadaan HLA-DRW2. Ada sudut pandang mengenai kemungkinan peran infeksi virus sebelumnya (virus hepatitis A dan penyakit virus lainnya), bahaya industri, dan obat-obatan (terutama D-penisilamin).

Dasar patogenesis sindrom Goodpasture adalah pembentukan autoantibodi terhadap membran dasar kapiler glomerulus ginjal dan alveoli. Antibodi ini termasuk dalam kelas IgG, mereka mengikat antibodi membran dasar dengan adanya komponen C3 dari komplemen dengan perkembangan selanjutnya dari peradangan imun pada ginjal dan alveoli paru-paru.

Antibodi anti-GBM diarahkan terhadap domain nonkolagen (NC-1) dari rantai 3 kolagen tipe IV, yang ditemukan dalam konsentrasi tertinggi di membran dasar kapiler ginjal dan paru. Paparan terhadap faktor lingkungan - merokok, ISPA virus, dan menghirup suspensi hidrokarbonat (lebih sering) - dan, lebih jarang, pneumonia mengaktifkan penyajian antigen kapiler alveolar terhadap antibodi yang bersirkulasi pada orang dengan predisposisi keturunan (paling sering ini adalah pembawa alel HLA-DRwl5, -DR4, dan -DRB1). Antibodi anti-GBM yang bersirkulasi mengikat membran dasar, memperbaiki komplemen, dan menginduksi respons inflamasi seluler, yang mengarah pada perkembangan glomerulonefritis dan/atau kapileritis paru.

Mungkin ada kesamaan tertentu autoantigen membran basal kapiler glomerulus ginjal dan alveoli. Autoantigen terbentuk di bawah pengaruh efek merusak dari faktor etiologi. Faktor etiologi yang tidak diketahui merusak dan memodifikasi struktur membran basal ginjal dan paru-paru. Ekskresi produk degradasi yang dihasilkan dari membran basal glomerulus ginjal melambat dan berkurang ketika rusak, yang secara alami menciptakan prasyarat untuk pengembangan kerusakan autoimun pada ginjal dan paru-paru. Masih belum sepenuhnya diketahui komponen membran basal mana yang menjadi autoantigen. Saat ini, diasumsikan bahwa ini adalah komponen struktural internal membran basal glomerulus ginjal, rantai a3 kolagen tipe 4.

Kompleks imun yang terbentuk diendapkan di sepanjang membran basal kapiler glomerulus, yang mengarah pada perkembangan proses inflamasi imun di glomerulus ginjal (glomerulonefritis) dan alveoli (alveolitis). Sel-sel utama yang terlibat dalam perkembangan peradangan imun ini adalah limfosit T, monosit, endoteliosit, leukosit polimorfonuklear, makrofag alveolar. Interaksi di antara mereka disediakan oleh mediator molekuler, sitokin (faktor pertumbuhan - trombosit, seperti insulin, transformasi-b; interleukin-1, faktor nekrosis tumor, dll.). Metabolit asam arakidonat, radikal oksigen bebas, enzim proteolitik, molekul perekat memainkan peran utama dalam perkembangan peradangan imun.

Aktivasi makrofag alveolar sangat penting dalam perkembangan alveolitis pada sindrom Goodpasture. Dalam keadaan aktif, makrofag mengeluarkan sekitar 40 sitokin. Sitokin golongan I (kemotaksin, leukotrien, interleukin-8) meningkatkan aliran leukosit polimorfonuklear ke paru-paru. Sitokin golongan II (faktor pertumbuhan - trombosit, makrofag) meningkatkan pergerakan fibroblas ke paru-paru. Makrofag alveolar juga menghasilkan bentuk oksigen aktif, protease, yang merusak jaringan paru-paru.

Patomorfologi sindrom Goodpasture

Manifestasi patomorfologi utama sindrom Goodpasture adalah:

• kerusakan dominan pada tempat tidur mikrosirkulasi ginjal dan paru-paru. Di paru-paru, gambaran venulitis, arteriolitis, kapilaritis dengan fenomena kerusakan dan proliferasi yang nyata diamati; kerusakan kapiler diamati terutama pada septa interalveolar, alveolitis dengan eksudat hemoragik di alveoli berkembang. Kerusakan ginjal ditandai dengan perkembangan glomerulonefritis proliferatif ekstrakapiler dengan pembentukan hialinosis dan fibrosis berikutnya, yang mengarah pada perkembangan gagal ginjal;
• perdarahan intraalveolar yang nyata;
• perkembangan hemosiderosis paru dan pneumosklerosis dengan berbagai tingkat keparahan, sebagai akibat dari evolusi alveolitis.

Gejala sindrom Goodpasture

Penyakit ini paling sering muncul dengan manifestasi klinis patologi paru. Hemoptisis merupakan gejala yang paling menonjol; namun, hemoptisis mungkin tidak ada jika disertai manifestasi hemoragik, dan pasien mungkin hanya menunjukkan perubahan infiltratif pada radiografi dada atau dengan infiltrat dan gangguan pernapasan dan/atau gagal napas. Dispnea (terutama saat beraktivitas), batuk, malaise, penurunan kemampuan bekerja, nyeri dada, demam, dan penurunan berat badan merupakan hal yang umum terjadi. Hingga 40% pasien mengalami makrohematuria, meskipun perdarahan paru dapat mendahului manifestasi ginjal selama beberapa minggu hingga tahun.

Selama hemoptisis, sesak napas dapat meningkat. Kelemahan dan penurunan kemampuan bekerja juga menjadi perhatian.

Gejala sindrom Goodpasture bervariasi dari waktu ke waktu, mulai dari paru-paru yang jernih saat auskultasi hingga suara berderak dan kering. Beberapa pasien mengalami edema perifer dan pucat akibat anemia.

Selama pemeriksaan, perhatian tertuju pada kulit pucat, sianosis pada selaput lendir, pucat atau pembengkakan parah pada wajah, penurunan kekuatan otot, dan penurunan berat badan. Suhu tubuh biasanya meningkat hingga tingkat demam.

Saat melakukan perkusi pada paru-paru, pemendekan bunyi perkusi dapat dipastikan terjadi pada fokus perdarahan paru yang luas, tetapi hal ini jarang diamati; lebih sering, tidak ada perubahan pada bunyi perkusi.

Tanda auskultasi khas sindrom Goodpasture adalah mengi kering dan basah, yang jumlahnya meningkat secara signifikan selama atau setelah hemoptisis.

Saat memeriksa sistem kardiovaskular, hipertensi arteri terungkap, kemungkinan peningkatan batas redup jantung relatif ke kiri, suara jantung teredam, murmur sistolik lembut, dan murmur gesekan perikardial muncul dengan perkembangan gagal ginjal berat. Dengan kerusakan ginjal progresif dengan latar belakang hipertensi arteri yang signifikan, gagal ventrikel kiri akut dengan gambaran asma jantung dan edema paru dapat terjadi. Biasanya, situasi ini berkembang pada tahap terminal penyakit.

Biasanya, kerusakan ginjal muncul kemudian, setelah waktu tertentu setelah timbulnya gejala paru-paru. Tanda klinis khas patologi ginjal adalah hematuria (kadang-kadang makrohematuria), gagal ginjal yang berkembang pesat, oliguria, hipertensi arteri.

Pada 10-15% kasus, sindrom Goodpasture diawali dengan tanda klinis patologi ginjal - gambaran klinis glomerulonefritis muncul (oliguria, edema, hipertensi arteri, pucat parah), dan kemudian gejala kerusakan paru-paru ikut muncul. Banyak pasien mungkin mengalami mialgia, artralgia.

Terlepas dari varian awal, sindrom Goodpasture dalam kebanyakan kasus parah, penyakitnya terus berkembang, gagal paru dan ginjal parah berkembang. Harapan hidup pasien sejak timbulnya penyakit berkisar dari beberapa bulan hingga 1-3 tahun. Paling sering, pasien meninggal karena uremia atau pendarahan paru.

Diagnosis sindrom Goodpasture

Diagnosis sindrom Goodpasture memerlukan deteksi antibodi anti-GBM serum dengan imunofluoresensi tidak langsung atau, jika tersedia, dengan uji imunosorben terkait enzim (ELISA) langsung dengan NC-1 a3 manusia rekombinan. Tes serologis lainnya, seperti pengujian antibodi antinuklear (ANA), digunakan untuk mendeteksi SLE dan titer antistreptolisin-O untuk mendeteksi glomerulonefritis pascastreptokokus, yang mungkin menjadi penyebab banyak kasus sindrom paru-ginjal. ANCA positif (pada spesimen perifer) pada 25% kasus sindrom Goodpasture. Biopsi ginjal dapat diindikasikan jika glomerulonefritis hadir (hematuria, proteinuria, lumpur sel darah merah pada urinalisis, dan/atau gagal ginjal). Glomerulonefritis nekrotikans segmental fokal progresif cepat dengan perjalanan penyakit progresif ditemukan pada biopsi pada sindrom Goodpasture dan semua penyebab sindrom paru-ginjal lainnya. Pewarnaan imunofluoresensi jaringan ginjal atau paru-paru secara klasik menunjukkan pengendapan linear IgG di sepanjang kapiler glomerulus atau alveolus. Hal ini juga terlihat pada ginjal diabetik dan glomerulonefritis fibrilar, kelainan langka yang menyebabkan sindrom paru-ginjal, tetapi deteksi antibodi GBM pada kelainan ini tidak spesifik.

Tes fungsi paru dan lavage bronchoalveolar tidak dapat mendiagnosis sindrom Goodpasture, tetapi dapat digunakan untuk memastikan adanya perdarahan alveolar difus pada pasien dengan glomerulonefritis dan infiltrat paru tetapi tanpa hemoptisis. Cairan lavage yang tetap hemoragik setelah beberapa kali pencucian dapat memastikan sindrom hemoragik difus, terutama jika terjadi penurunan hematokrit secara bersamaan.

[ 3 ]

Diagnostik laboratorium sindrom Goodpasture

1. Analisis darah umum. Ciri khasnya adalah anemia hipokromik defisiensi besi, hipokromia, anisositosis, poikilositosis eritrosit. Leukositosis, pergeseran ke kiri formula leukosit, dan peningkatan signifikan pada LED juga diamati.
2. Analisis urin umum. Protein (derajat proteinuria dapat signifikan), silinder (granular, hialin, eritrosit), eritrosit (makrohematuria dapat terjadi) ditemukan dalam urin. Seiring dengan perkembangan gagal ginjal kronis, kepadatan relatif urin menurun, dan isohyposthenuria berkembang dalam uji Zimnitsky.
3. Tes darah biokimia. Peningkatan kadar urea, kreatinin, haptoglobin, seromukoid, a2, dan gamma globulin dalam darah, serta penurunan kadar zat besi.
4. Studi imunologi. Penurunan jumlah penekan limfosit T dapat dideteksi, kompleks imun yang bersirkulasi terdeteksi. Antibodi terhadap membran dasar kapiler glomerulus dan alveolus dideteksi dengan metode imunofluoresensi tidak langsung atau radioimunologi.
5. Analisis sputum. Sputum mengandung banyak eritrosit, hemosiderin, dan siderophages.

Diagnostik instrumental sindrom Goodpasture

1. Pemeriksaan rontgen paru-paru. Tanda-tanda khas rontgen paru-paru adalah infiltrat paru di daerah pangkal yang menyebar ke bagian bawah dan tengah paru-paru, serta infiltrat bilateral simetris progresif seperti awan.
2. Studi fungsi pernapasan eksternal. Spirometri mengungkap jenis kegagalan pernapasan restriktif (penurunan kapasitas vital), seiring perkembangan penyakit, jenis kegagalan pernapasan obstruktif ikut terjadi (penurunan FEV1, indeks Tiffeneau).
3. EKG. Tanda-tanda distrofi miokard berat akibat anemia dan hipoksia terungkap (penurunan amplitudo gelombang T dan interval ST di banyak sadapan, paling sering di sadapan dada kiri). Dengan hipertensi arteri berat, tanda-tanda hipertrofi miokard ventrikel kiri muncul.
4. Analisis gas darah mengungkapkan hipoksemia arteri.
5. Pemeriksaan biopsi paru-paru dan ginjal. Biopsi jaringan paru-paru (biopsi terbuka) dan ginjal dilakukan untuk verifikasi akhir diagnosis jika tidak mungkin mendiagnosis penyakit secara akurat menggunakan metode non-invasif. Pemeriksaan histologis dan imunologis biopsi dilakukan. Tanda-tanda berikut merupakan ciri khas sindrom Goodpasture:
   • adanya tanda-tanda morfologi glomerulonefritis (paling sering ekstrakapiler), alveolitis hemoragik, hemosiderosis dan fibrosis interstisial;
   • deteksi endapan linear IgG dan komponen komplemen C3 pada membran dasar alveoli paru dan glomeruli ginjal menggunakan metode imunofluoresensi.

Kriteria diagnostik untuk sindrom Goodpasture

Saat membuat diagnosis sindrom Goodpasture, disarankan untuk menggunakan kriteria berikut.

1. Kombinasi patologi paru dan patologi ginjal, yaitu hemoptisis (seringkali pendarahan paru), sesak napas dan gejala glomerulonefritis.
2. Perjalanan penyakit yang terus progresif dengan berkembangnya gagal napas dan ginjal.
3. Perkembangan anemia defisiensi besi.
4. Deteksi selama pemeriksaan radiografi paru-paru dari beberapa infiltrat seperti awan bilateral dengan latar belakang deformasi retikuler pola paru.
5. Deteksi titer tinggi antibodi yang bersirkulasi di dalam darah terhadap membran dasar glomerulus dan alveoli ginjal.
6. Deteksi endapan linear IgG dan komponen komplemen C3 pada membran dasar kapiler glomerulus dan alveolar.
7. Tidak adanya manifestasi sistemik lainnya (kecuali paru dan ginjal).

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Diagnosis diferensial sindrom Goodpasture

Sindrom Goodpasture harus dibedakan dari sejumlah penyakit yang ditandai dengan hemoptisis atau pendarahan paru. Perlu untuk menyingkirkan penyakit onkologis pada bronkus dan paru-paru, tuberkulosis, abses paru-paru, bronkiektasis, penyakit jantung dan pembuluh darah (yang menyebabkan kongesti dan hipertensi dalam sirkulasi paru-paru), vaskulitis sistemik, diatesis hemoragik.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Program Skrining Sindrom Goodpasture

1. Tes darah dan urine umum.
2. Tes darah biokimia: penentuan total protein dan fraksi protein, kreatinin dan urea, transaminase, seromukoid, haptoglobin, fibrin, zat besi.
3. Analisis dahak: pemeriksaan sitologi, penentuan siderophage.
4. Studi imunologi: penentuan kandungan limfosit B dan T, subpopulasi limfosit T, imunoglobulin, kompleks imun yang bersirkulasi, antibodi terhadap membran dasar glomerulus ginjal dan alveoli.
5. Pemeriksaan sinar X pada paru-paru.
6. EKG.
7. Spirometri.
8. Pemeriksaan biopsi paru-paru dan ginjal.

Pengobatan sindrom Goodpasture

Pengobatan sindrom Goodpasture meliputi pertukaran plasma harian atau dua hari sekali selama 2 hingga 3 minggu (pertukaran plasma 4 L) untuk membuang antibodi anti-GBM, dikombinasikan dengan glukokortikoid intravena (biasanya metilprednisolon 1 g selama minimal 20 menit dua hari sekali 3 kali dengan prednisolon 1 mg/kg berat badan setiap hari) dan siklofosfamid (2 mg/kg sekali sehari) selama 6 hingga 12 bulan untuk mencegah pembentukan antibodi baru. Terapi dapat dikurangi secara bertahap ketika fungsi paru dan ginjal tidak lagi membaik. Mortalitas jangka panjang berhubungan dengan derajat gangguan ginjal saat timbulnya penyakit; pasien yang memerlukan dialisis dini dan mereka yang memiliki lebih dari 50% nefron bulan sabit pada biopsi memiliki waktu bertahan hidup kurang dari 2 tahun dan sering memerlukan dialisis kecuali transplantasi ginjal dipertimbangkan. Hemoptisis mungkin merupakan tanda prognosis yang baik karena mengarah pada deteksi penyakit lebih dini; sebagian kecil pasien yang ANCA-positif merespons pengobatan sindrom Goodpasture dengan lebih baik. Kekambuhan terjadi pada sebagian kecil kasus dan dikaitkan dengan kebiasaan merokok dan infeksi saluran pernapasan. Pada pasien dengan penyakit ginjal stadium akhir yang telah menjalani transplantasi ginjal, penyakit tersebut dapat kambuh pada cangkok ginjal.

Bagaimana prognosis untuk sindrom Goodpasture?

Sindrom Goodpasture sering kali berkembang pesat dan dapat berakibat fatal kecuali didiagnosis dan diobati dengan segera; prognosisnya baik jika pengobatan dimulai sebelum gagal napas atau ginjal berkembang.

Kelangsungan hidup segera pada saat terjadi pendarahan paru dan gagal napas dikaitkan dengan memastikan patensi jalan napas; intubasi endotrakeal dan ventilasi mekanis direkomendasikan untuk pasien dengan kadar gas darah arteri di ambang batas dan potensi gagal napas.