Hormon parat dalam darah

Konsentrasi referensi (norma) hormon paratiroid dalam serum darah orang dewasa adalah 8-24 ng/l (RIA, PTH terminal-N); molekul PTH utuh - 10-65 ng/l.

Hormon paratiroid adalah polipeptida yang terdiri dari 84 residu asam amino, yang dibentuk dan disekresikan oleh kelenjar paratiroid sebagai prohormon bermolekul tinggi. Setelah meninggalkan sel, prohormon mengalami proteolisis untuk membentuk hormon paratiroid. Produksi, sekresi, dan pembelahan hidrolitik hormon paratiroid diatur oleh konsentrasi kalsium dalam darah. Penurunannya menyebabkan stimulasi sintesis dan pelepasan hormon, dan penurunan menyebabkan efek sebaliknya. Hormon paratiroid meningkatkan konsentrasi kalsium dan fosfat dalam darah. Hormon paratiroid bekerja pada osteoblas, menyebabkan peningkatan demineralisasi jaringan tulang. Tidak hanya hormon itu sendiri yang aktif, tetapi juga peptida amino-terminalnya (1-34 asam amino). Ini terbentuk selama hidrolisis hormon paratiroid di hepatosit dan ginjal dalam jumlah yang lebih besar, semakin rendah konsentrasi kalsium dalam darah. Pada osteoklas, enzim yang menghancurkan zat antara tulang diaktifkan, dan pada sel tubulus proksimal ginjal, penyerapan balik fosfat dihambat. Di usus, penyerapan kalsium ditingkatkan.

Kalsium merupakan salah satu unsur penting dalam kehidupan mamalia. Kalsium berperan dalam sejumlah fungsi ekstraseluler dan intraseluler yang penting.

Konsentrasi kalsium ekstraseluler dan intraseluler diatur secara ketat oleh transportasi yang ditargetkan melalui membran sel dan membran organel intraseluler. Transportasi selektif tersebut menyebabkan perbedaan besar dalam konsentrasi kalsium ekstraseluler dan intraseluler (lebih dari 1000 kali). Perbedaan yang signifikan tersebut menjadikan kalsium sebagai pembawa pesan intraseluler yang nyaman. Dengan demikian, pada otot rangka, peningkatan sementara konsentrasi kalsium sitosol menyebabkan interaksinya dengan protein pengikat kalsium - troponin C dan kalmodulin, yang memulai kontraksi otot. Proses eksitasi dan kontraksi pada miokardiosit dan otot polos juga bergantung pada kalsium. Selain itu, konsentrasi kalsium intraseluler mengatur sejumlah proses seluler lainnya dengan mengaktifkan protein kinase dan fosforilasi enzim. Kalsium terlibat dalam aksi pembawa pesan seluler lainnya - siklik adenosin monofosfat (cAMP) dan inositol-1,4,5-trifosfat dan dengan demikian memediasi respons seluler terhadap banyak hormon, termasuk epinefrin, glukagon, vasopresin, kolesistokinin.

Secara total, tubuh manusia mengandung sekitar 27.000 mmol (sekitar 1 kg) kalsium dalam bentuk hidroksiapatit di tulang dan hanya 70 mmol dalam cairan intraseluler dan ekstraseluler. Kalsium ekstraseluler diwakili oleh tiga bentuk: tidak terionisasi (atau terikat pada protein, terutama albumin) - sekitar 45-50%, terionisasi (kation divalen) - sekitar 45%, dan dalam kompleks kalsium-anion - sekitar 5%. Oleh karena itu, konsentrasi kalsium total dipengaruhi secara signifikan oleh kandungan albumin dalam darah (ketika menentukan konsentrasi kalsium total, selalu disarankan untuk menyesuaikan indikator ini tergantung pada kandungan albumin dalam serum). Efek fisiologis kalsium disebabkan oleh kalsium terionisasi (Ca++).

Konsentrasi kalsium terionisasi dalam darah dipertahankan dalam kisaran yang sangat sempit - 1,0-1,3 mmol/l dengan mengatur aliran Ca++ ke dalam dan keluar dari kerangka, serta melalui epitel tubulus ginjal dan usus. Selain itu, seperti yang dapat dilihat dalam diagram, konsentrasi Ca++ yang stabil dalam cairan ekstraseluler dapat dipertahankan meskipun sejumlah besar kalsium datang bersama makanan, dimobilisasi dari tulang dan disaring oleh ginjal (misalnya, dari 10 g Ca++ dalam filtrat ginjal primer, 9,8 g diserap kembali ke dalam darah).

Homeostasis kalsium merupakan mekanisme yang sangat kompleks, seimbang, dan multikomponen. Tautan utamanya adalah reseptor kalsium pada membran sel yang mengenali fluktuasi minimal pada kadar kalsium dan memicu mekanisme kontrol seluler (misalnya, penurunan kalsium menyebabkan peningkatan sekresi hormon paratiroid dan penurunan sekresi kalsitonin ), dan organ serta jaringan efektor (tulang, ginjal, usus) yang merespons hormon tropik kalsium dengan mengubah pengangkutan Ca++.

Metabolisme kalsium berhubungan erat dengan metabolisme fosfor (terutama fosfat - PO4), dan konsentrasinya dalam darah berbanding terbalik. Hubungan ini terutama relevan untuk senyawa kalsium fosfat anorganik, yang menimbulkan bahaya langsung bagi tubuh karena sifatnya yang tidak larut dalam darah. Dengan demikian, produk konsentrasi kalsium total dan fosfat total dalam darah dipertahankan dalam kisaran yang sangat ketat, tidak melebihi 4 dalam norma (bila diukur dalam mmol/l), karena ketika indikator ini di atas 5, presipitasi aktif garam kalsium fosfat dimulai, menyebabkan kerusakan pembuluh darah (dan perkembangan aterosklerosis yang cepat ), kalsifikasi jaringan lunak dan penyumbatan arteri kecil.

Mediator hormonal utama homeostasis kalsium adalah hormon paratiroid, vitamin D, dan kalsitonin.

Hormon paratiroid, yang diproduksi oleh sel-sel sekresi kelenjar paratiroid, memainkan peran utama dalam homeostasis kalsium. Tindakan terkoordinasinya pada tulang, ginjal, dan usus menyebabkan peningkatan pengangkutan kalsium ke dalam cairan ekstraseluler dan peningkatan konsentrasi kalsium darah.

Hormon paratiroid adalah protein dengan 84 asam amino dan berat 9500 Da, yang dikodekan oleh gen yang terletak di lengan pendek kromosom 11. Hormon ini terbentuk sebagai pra-hormon pro-paratiroid dengan 115 asam amino, yang saat memasuki retikulum endoplasma, kehilangan 25 asam amino. Hormon pro-paratiroid perantara diangkut ke aparatus Golgi, tempat fragmen heksapeptida N-terminal dipecah dan molekul hormon akhir terbentuk. Hormon paratiroid memiliki waktu paruh yang sangat pendek dalam darah yang bersirkulasi (2-3 menit), sehingga hormon ini dipecah menjadi fragmen C-terminal dan N-terminal. Hanya fragmen N-terminal (1-34 residu asam amino) yang mempertahankan aktivitas fisiologis. Pengatur langsung sintesis dan sekresi hormon paratiroid adalah konsentrasi Ca++ dalam darah. Hormon paratiroid mengikat reseptor spesifik pada sel target: sel ginjal dan tulang, fibroblas, kondrosit, miosit vaskular, sel lemak, dan trofoblas plasenta.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Efek hormon paratiroid pada ginjal

Nefron distal mengandung reseptor hormon paratiroid dan reseptor kalsium, yang memungkinkan Ca++ ekstraseluler memberikan efek tidak hanya secara langsung (melalui reseptor kalsium) tetapi juga tidak langsung (melalui modulasi kadar hormon paratiroid darah) pada komponen ginjal dari homeostasis kalsium. Mediator intraseluler dari aksi hormon paratiroid adalah cAMP, yang ekskresinya dalam urin merupakan penanda biokimia aktivitas kelenjar paratiroid. Efek ginjal dari hormon paratiroid meliputi:

1. peningkatan reabsorpsi Ca++ di tubulus distal (bersamaan dengan sekresi hormon paratiroid yang berlebihan, ekskresi Ca++ di urin meningkat akibat meningkatnya penyaringan kalsium akibat hiperkalsemia);
2. peningkatan ekskresi fosfat (bekerja pada tubulus proksimal dan distal, hormon paratiroid menghambat transportasi fosfat yang bergantung pada Na);
3. peningkatan ekskresi bikarbonat karena penghambatan penyerapan kembali di tubulus proksimal, yang menyebabkan alkalisasi urin (dan dengan sekresi hormon paratiroid yang berlebihan - ke bentuk asidosis tubulus tertentu karena pembuangan anion alkali secara intensif dari tubulus);
4. meningkatkan pembersihan air bebas dan, dengan demikian, volume urin;
5. peningkatan aktivitas vitamin D-la-hidroksilase, yang mensintesis bentuk aktif vitamin D3, yang mengkatalisis mekanisme penyerapan kalsium di usus, sehingga mempengaruhi komponen pencernaan metabolisme kalsium.

Berdasarkan uraian di atas, pada hiperparatiroidisme primer, akibat kerja hormon paratiroid yang berlebihan, maka akan timbul efek terhadap ginjal berupa hiperkalsuria, hipofosfatemia, asidosis hiperkloremik, poliuria, polidipsia, dan peningkatan ekskresi fraksi nefrogenik cAMP.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Tindakan hormon paratiroid pada tulang

Hormon paratiroid memiliki efek anabolik dan katabolik pada jaringan tulang, yang dapat dibedakan sebagai fase aksi awal (mobilisasi Ca++ dari tulang untuk pemulihan keseimbangan yang cepat dengan cairan ekstraseluler) dan fase akhir, di mana sintesis enzim tulang (seperti enzim lisosomal) dirangsang, yang mendorong resorpsi dan remodeling tulang. Tempat utama penerapan hormon paratiroid dalam tulang adalah osteoblas, karena osteoklas tampaknya tidak memiliki reseptor hormon paratiroid. Di bawah pengaruh hormon paratiroid, osteoblas menghasilkan berbagai mediator, di antaranya tempat khusus ditempati oleh sitokin proinflamasi interleukin-6 dan faktor diferensiasi osteoklas, yang memiliki efek stimulasi yang kuat pada diferensiasi dan proliferasi osteoklas. Osteoblas juga dapat menghambat fungsi osteoklas dengan memproduksi osteoprotegerin. Dengan demikian, resorpsi tulang osteoklas dirangsang secara tidak langsung melalui osteoblas. Hal ini meningkatkan pelepasan alkali fosfatase dan ekskresi hidroksiprolin urin, penanda kerusakan matriks tulang.

Tindakan ganda unik hormon paratiroid pada jaringan tulang ditemukan kembali pada tahun 1930-an, ketika dimungkinkan untuk menetapkan tidak hanya efek resorpsi, tetapi juga efek anaboliknya pada jaringan tulang. Namun, hanya 50 tahun kemudian, berdasarkan penelitian eksperimental dengan hormon paratiroid rekombinan, diketahui bahwa efek konstan jangka panjang dari hormon paratiroid berlebih memiliki efek osteoresorptif, dan masuknya hormon tersebut secara berkala ke dalam darah merangsang remodeling jaringan tulang [87]. Hingga saat ini, hanya preparat hormon paratiroid sintetis (teriparatide) yang memiliki efek terapeutik pada osteoporosis (dan tidak hanya menghentikan perkembangannya) dari preparat yang disetujui untuk digunakan oleh FDA AS.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Tindakan hormon paratiroid pada usus

PTH tidak memiliki efek langsung pada penyerapan kalsium gastrointestinal. Efek ini dimediasi melalui regulasi sintesis vitamin D aktif (l,25(OH)2D3) di ginjal.

Efek lain dari hormon paratiroid

Percobaan in vitro juga telah mengungkap efek lain dari hormon paratiroid, yang peran fisiologisnya belum sepenuhnya dipahami. Dengan demikian, kemungkinan perubahan aliran darah di pembuluh usus, peningkatan lipolisis pada adiposit, dan peningkatan glukoneogenesis di hati dan ginjal telah ditetapkan.

Vitamin D3, yang telah disebutkan di atas, adalah agen humoral kuat kedua dalam sistem pengaturan homeostasis kalsium. Tindakan searahnya yang kuat, yang menyebabkan peningkatan penyerapan kalsium di usus dan peningkatan konsentrasi Ca++ dalam darah, membenarkan nama lain untuk faktor ini - hormon D. Biosintesis vitamin D adalah proses multi-tahap yang kompleks. Sekitar 30 metabolit, turunan atau prekursor dari bentuk hormon 1,25(OH)2-dihidroksilasi yang paling aktif dapat hadir secara bersamaan dalam darah manusia. Tahap pertama sintesis adalah hidroksilasi pada posisi 25 dari atom karbon cincin stirena vitamin D, yang datang bersama makanan (ergokalsiferol) atau terbentuk di kulit di bawah pengaruh sinar ultraviolet (kolekalsiferol). Pada tahap kedua, hidroksilasi berulang dari molekul pada posisi 1a terjadi oleh enzim spesifik dari tubulus ginjal proksimal - vitamin D-la-hidroksilase. Di antara banyak turunan dan isoform vitamin D, hanya tiga yang memiliki aktivitas metabolik yang menonjol - 24,25(OH)2D3, l,24,25(OH)3D3 dan l,25(OH)2D3, tetapi hanya yang terakhir yang bekerja secara searah dan 100 kali lebih kuat daripada varian vitamin lainnya. Dengan bekerja pada reseptor spesifik nukleus enterosit, vitamin Dg merangsang sintesis protein transpor yang membawa kalsium dan fosfat melalui membran sel ke dalam darah. Umpan balik negatif antara konsentrasi 1,25(OH)2 vitamin Dg dan aktivitas lа-hidroksilase memastikan autoregulasi, mencegah kelebihan vitamin D4 aktif.

Vitamin D juga memiliki efek osteoresorptif sedang, yang hanya muncul jika ada hormon paratiroid. Vitamin Dg juga memiliki efek penghambatan yang bergantung pada dosis dan dapat dibalikkan pada sintesis hormon paratiroid oleh kelenjar paratiroid.

Kalsitonin adalah komponen utama ketiga dari regulasi hormonal metabolisme kalsium, tetapi efeknya jauh lebih lemah daripada dua agen sebelumnya. Kalsitonin adalah protein 32 asam amino yang disekresikan oleh sel-C parafolikel kelenjar tiroid sebagai respons terhadap peningkatan konsentrasi Ca++ ekstraseluler. Efek hipokalsemiknya diwujudkan melalui penghambatan aktivitas osteoklas dan peningkatan ekskresi kalsium dalam urin. Peran fisiologis kalsitonin pada manusia belum sepenuhnya ditetapkan, karena efeknya pada metabolisme kalsium tidak signifikan dan tumpang tindih dengan mekanisme lain. Tidak adanya kalsitonin sama sekali setelah tiroidektomi total tidak disertai dengan kelainan fisiologis dan tidak memerlukan terapi penggantian. Kelebihan hormon ini secara signifikan, misalnya, pada pasien dengan kanker tiroid meduler, tidak menyebabkan gangguan signifikan pada homeostasis kalsium.

Pengaturan sekresi hormon paratiroid adalah normal

Pengatur utama laju sekresi hormon paratiroid adalah kalsium ekstraseluler. Bahkan sedikit penurunan konsentrasi Ca++ dalam darah menyebabkan peningkatan langsung sekresi hormon paratiroid. Proses ini bergantung pada tingkat keparahan dan durasi hipokalsemia. Penurunan jangka pendek awal dalam konsentrasi Ca++ menyebabkan pelepasan hormon paratiroid yang terakumulasi dalam granula sekretori selama beberapa detik pertama. Setelah 15-30 menit hipokalsemia, sintesis hormon paratiroid yang sebenarnya juga meningkat. Jika rangsangan terus bekerja, maka selama 3-12 jam pertama (pada tikus) peningkatan sedang dalam konsentrasi RNA matriks gen hormon paratiroid diamati. Hipokalsemia jangka panjang merangsang hipertrofi dan proliferasi sel paratiroid, yang terdeteksi setelah beberapa hari hingga minggu.

Kalsium bekerja pada kelenjar paratiroid (dan organ efektor lainnya) melalui reseptor kalsium tertentu. Keberadaan struktur tersebut pertama kali diusulkan oleh Brown pada tahun 1991, dan reseptor tersebut kemudian diisolasi, dikloning, dan fungsi serta distribusinya dipelajari. Reseptor ini merupakan reseptor pertama yang ditemukan pada manusia yang mengenali ion secara langsung, bukan molekul organik.

Reseptor Ca++ manusia dikodekan oleh gen pada kromosom 3ql3-21 dan terdiri dari 1078 asam amino. Molekul protein reseptor terdiri dari segmen ekstraseluler N-terminal yang besar, inti (membran) sentral, dan ekor intrasitoplasma C-terminal yang pendek.

Penemuan reseptor tersebut memungkinkan untuk menjelaskan asal mula hiperkalsemia hipokalsiurik familial (lebih dari 30 mutasi berbeda pada gen reseptor telah ditemukan pada pembawa penyakit ini). Mutasi yang mengaktifkan reseptor Ca++, yang menyebabkan hipoparatiroidisme familial, juga baru-baru ini diidentifikasi.

Reseptor Ca++ diekspresikan secara luas dalam tubuh, tidak hanya pada organ yang terlibat dalam metabolisme kalsium (kelenjar paratiroid, ginjal, sel-C tiroid, sel-sel tulang), tetapi juga pada organ lain (kelenjar pituitari, plasenta, keratinosit, kelenjar susu, sel-sel yang mensekresi gastrin).

Baru-baru ini, reseptor kalsium membran lain telah ditemukan, terletak pada sel paratiroid, plasenta, dan tubulus ginjal proksimal, yang perannya masih memerlukan studi lebih lanjut tentang reseptor kalsium.

Di antara modulator sekresi hormon paratiroid lainnya, magnesium perlu diperhatikan. Magnesium terionisasi memiliki efek pada sekresi hormon paratiroid yang mirip dengan kalsium, tetapi tidak terlalu terasa. Kadar Mg++ yang tinggi dalam darah (dapat terjadi pada gagal ginjal) menyebabkan penghambatan sekresi hormon paratiroid. Pada saat yang sama, hipomagnesemia tidak menyebabkan peningkatan sekresi hormon paratiroid, seperti yang diharapkan, tetapi penurunan paradoks, yang jelas terkait dengan penghambatan intraseluler sintesis hormon paratiroid karena kekurangan ion magnesium.

Vitamin D, sebagaimana telah disebutkan, juga secara langsung memengaruhi sintesis hormon paratiroid melalui mekanisme transkripsi genetik. Selain itu, 1,25-(OH) D menekan sekresi hormon paratiroid pada kadar kalsium serum rendah dan meningkatkan degradasi intraseluler molekulnya.

Hormon manusia lainnya memiliki efek modulasi tertentu pada sintesis dan sekresi hormon paratiroid. Dengan demikian, katekolamin, yang bekerja terutama melalui reseptor 6-adrenergik, meningkatkan sekresi hormon paratiroid. Hal ini terutama terlihat pada hipokalsemia. Antagonis reseptor 6-adrenergik biasanya mengurangi konsentrasi hormon paratiroid dalam darah, tetapi pada hiperparatiroidisme efek ini minimal karena perubahan sensitivitas sel paratiroid.

Glukokortikoid, estrogen, dan progesteron merangsang sekresi hormon paratiroid. Selain itu, estrogen dapat memodulasi sensitivitas paratirosit terhadap Ca++, dan memiliki efek stimulasi pada transkripsi gen hormon paratiroid dan sintesisnya.

Sekresi hormon paratiroid juga diatur oleh ritme pelepasannya ke dalam darah. Dengan demikian, selain sekresi tonik yang stabil, pelepasannya yang berdenyut telah terbentuk, yang menempati total 25% dari total volume. Pada hipokalsemia atau hiperkalsemia akut, komponen sekresi yang berdenyut adalah yang pertama bereaksi, dan kemudian, setelah 30 menit pertama, sekresi tonik juga bereaksi.