Limfoma limfoplasmatik sel B Waldenström

Kelainan limfoproliferatif (imunoproliferatif) ganas, limfoma limfoplasmasitik atau makroglobulinemia Waldenstrom adalah neoplasma seluler limfosit B kecil – sel B yang menyediakan fungsi perlindungan sistem limfatik dan imunitas humoral tubuh. Diagnosis harus dibuat hanya setelah menyingkirkan semua limfoma sel B kecil lainnya. Makroglobulinemia Waldenstrom dideskripsikan pada tahun 1944 oleh Jan G. Waldenstrom, yang melaporkan manifestasi tidak biasa berupa perdarahan limfadenopati, anemia, peningkatan laju sedimentasi, hiperviskositas, dan hipergammaglobulinemia pada dua pasien. [ 1 ], [ 2 ]

Epidemiologi

Jenis limfoma ini merupakan keganasan hematologi yang langka dan lambat, dan statistik klinis memperkirakan tingkat deteksinya dalam kelompok penyakit ini sekitar 2%. Selain itu, jumlah pasien pria hampir dua kali lebih banyak daripada pasien wanita.

Menurut beberapa data, kejadian kasus tahunan limfoma limfoplasmacytik di negara-negara Eropa adalah satu dari 102 ribu orang, dan di AS – satu dari 260 ribu. [ 3 ]

Penyebab limfoma limfoplasmatik

Hingga saat ini, etiologi sebagian besar penyakit onkologis masih belum diketahui, tetapi penelitian tentang dasar genetik beberapa di antaranya terus berlanjut. Dengan mempelajari penyebab penyakit sel plasma ganas, termasuk limfoma limfoplasmasitik sel B –makroglobulinemia Waldenstrom, para peneliti telah menemukan hubungan antara proliferasi patologis (pembelahan sel) limfosit B pada tahap akhir diferensiasinya dengan adanya kelainan gen molekuler tertentu yang mengubah fungsi seluler dasar.

Pada pasien dengan makroglobulinemia Waldenstrom, perubahan pada beberapa gen telah diidentifikasi - mutasi somatik, yaitu, hanya mempengaruhi jaringan dengan kerusakan pada gen populasi klonal sel yang terpisah dan membentuk varian genomnya, yang menyebabkan kelainan siklus dan struktural pada tingkat seluler.

Pertama-tama, ini adalah mutasi somatik dari gen MYD88 (L265P) dan CXCR4, yang mengkode protein sitosolik yang penting untuk respons imun bawaan dan adaptif: sebagai adaptor, ia memastikan transmisi sinyal dari mediator proinflamasi IL-1 (interleukin-1) dan sel reseptor mirip Toll yang mengaktifkan respons imun. Sebagai akibat dari mutasi somatik, anomali muncul dalam rantai polipeptida molekul protein ini - dasar strukturalnya. [ 4 ]

Faktor risiko

Selain faktor risiko umum (paparan radiasi tingkat tinggi, bahan kimia karsinogenik, dll.), berikut ini dianggap sebagai prediktor peningkatan kemungkinan berkembangnya makroglobulinemia Waldenstrom sebagai penyakit limfoproliferatif tingkat rendah:

• usia lanjut (di atas 65 tahun);
• adanya kerabat dengan diagnosis ini, serta limfoma non-Hodgkin sel B atau leukemia limfositik kronis;
• hepatitis C kronis;
• riwayat gammopati monoklonal jinak, penyakit hematologi idiopatik yang intinya adalah produksi gamma globulin tipe M yang diubah secara abnormal oleh sel plasma limfosit;
• penyakit autoimun, khususnya sindrom Sjogren.

Patogenesis

Setelah kontak dengan antigen atau stimulasi oleh limfosit T, beberapa limfosit B berubah menjadi sel plasma – sel plasma limfositik, yang setelah transformasi tertentu, mulai menghasilkan protein globular pelindung, yaitu gamma globulin (imunoglobulin atau antibodi).

Patogenesis limfoma limfoplasmasitik/makroglobulinemia Waldenstrom melibatkan hiperproliferasi sel B, kelebihan klon sel plasma limfosit, dan kelebihan produksi imunoglobulin M (IgM), yang juga disebut imunoglobulin monoklonal atau protein M, dalam darah. Ini adalah antibodi utama dengan berat molekul besar dan struktur pentamerik, yang diproduksi selama serangan awal terhadap antigen bakteri atau virus tertentu. [ 5 ]

Hampir semua gejala penyakit ini dikaitkan dengan manifestasi aktivitas protein M, yang dapat mengganggu sifat reologi darah, meningkatkan viskositasnya; menembus jaringan limfoid dan myeloid di sumsum tulang, terakumulasi di jaringan limfoid perifer (dengan pembentukan neoplasma yang tumbuh lambat yang mampu memberikan tekanan pada organ di sekitarnya, serabut saraf atau pembuluh darah).

Meskipun leukemia limfositik kronis, makroglobulinemia Waldenstrom atau limfoma limfoplasmasitik, dan mieloma multipel adalah penyakit yang terpisah, semuanya melibatkan peningkatan proliferasi limfosit B.

Gejala limfoma limfoplasmatik

Tanda-tanda pertama penyakit ini tidak spesifik dan dapat meliputi kelemahan dan peningkatan kelelahan (akibat berkembangnya anemia normokromik), penurunan berat badan, sesak napas, hiperhidrosis nokturnal, dan demam subfebris yang berulang.

Selain itu, pada tahap awal penyakit terjadi gangguan sensitivitas tangan dan kaki, terjadi neuropati perifer (rasa kebas atau kesemutan pada kaki dan tungkai), muncul perdarahan fokal kecil pada kapiler kulit (purpura), serta urtikaria dingin (akibat terbentuk dan terkumpulnya protein krioglobulin abnormal di dalam serum darah).

Gejala yang terkait dengan sindrom hiperviskositas meliputi sakit kepala dan pusing, kerusakan retina dan kehilangan penglihatan, tinitus dan kehilangan pendengaran, kram, nyeri otot, tekanan darah tinggi, mimisan spontan, dan gusi berdarah. Wanita mungkin mengalami pendarahan rahim.

Yang juga diamati: pembengkakan kelenjar getah bening (limfadenopati); pembesaran limpa (splenomegali); gagal jantung dengan kardialgia dan gangguan irama jantung. Meskipun infiltrasi viseral jarang terjadi, lambung dan usus dapat terpengaruh, dengan perkembangan diare (seringkali dengan tinja berlemak). [ 6 ], [ 7 ]

Formulir

Klasifikasi tumor jaringan hematopoietik dan limfoid oleh Organisasi Kesehatan Dunia tahun 2017 menetapkan empat kriteria diagnostik untuk makroglobulinemia Waldenstrom, termasuk:

• Kehadiran gammopati IgM monoklonal
• Infiltrasi sumsum tulang oleh limfosit kecil yang menunjukkan diferensiasi plasmasitoid atau sel plasma
• Infiltrasi sumsum tulang dengan struktur intertrabekular
• Imunofenotipe yang sesuai dengan makroglobulinemia Waldenstrom, yang mencakup IgM+ permukaan, CD19+, CD20+, CD22+, CD25+, CD27+, FMC7+, variabel CD5, CD10-, CD23-, CD103-, dan CD108-

Komplikasi dan konsekuensinya

Pasien dengan limfoma limfoplasmasitik mengalami komplikasi dan konsekuensi berupa:

• kekebalan tubuh menurun;
• kegagalan sumsum tulang dengan terganggunya fungsi hematopoietik dan timbulnya anemia;
• kekurangan unsur-unsur darah yang terbentuk seperti eritrosit, leukosit, trombosit;
• lesi saluran cerna dengan diare kronis dan gangguan penyerapan usus (sindrom malabsorpsi);
• peradangan pada dinding pembuluh darah (vaskulitis imun kompleks);
• meningkatnya kerapuhan tulang (osteoporosis);
• gangguan penglihatan dan pendengaran;
• amiloidosis sekunder pada organ dalam;
• perkembangan menjadi hemoblastosis paraproteinemik dalam bentuk mieloma multipel;
• transformasi menjadi jenis limfoma yang sangat ganas – limfoma sel B besar yang difus.

Diagnostik limfoma limfoplasmatik

Diagnosis limfoma limfoplasmasitik/makroglobulinemia Waldenstrom biasanya sulit karena tidak adanya perubahan morfologi, imunofenotipik, atau kromosom yang spesifik. Kekurangan ini membuat diferensiasi penyakit ini dari limfoma sel B kecil lainnya menjadi masalah pengecualian.[ 8 ]

Selain menilai gejala yang ada, untuk mendiagnosis limfoma limfoplasmasitik, diperlukan tes darah umum dan biokimia, koagulogram, imunoelektroforesis protein darah dengan penentuan tingkat imunoglobulin M dalam darah, dan tes urin umum. [ 9 ]

Diperlukan biopsi sumsum tulang, untuk itu dilakukan tusukan sumsum tulang.

Diagnostik instrumental yang dilakukan: USG kelenjar getah bening dan limpa, rontgen tulang, CT scan dada dan rongga perut, oftalmoskopi.

Perbedaan diagnosa

Limfoma limfoplasmasitik dianggap sebagai diagnosis eksklusi, oleh karena itu diagnosis banding dilakukan dengan leukemia limfositik kronis sel B, mieloma multipel, limfoma folikular, berbagai subtipe limfoma non-Hodgkin, plasmasitoma, plasmasitosis reaktif, hiperplasia limfoid angiofolikular (penyakit Castleman), dll.

Pengobatan limfoma limfoplasmatik

Perlu diingat bahwa makroglobulinemia Waldenstrom atau limfoma limfoplasmasitik mungkin tidak bergejala selama bertahun-tahun dan didiagnosis dengan peningkatan kadar protein M dalam darah.

Jika tidak ada gejala, pemantauan aktif dilakukan dengan pemeriksaan dan tes rutin.

Berdasarkan gejala yang ada dan hasil tes laboratorium, keputusan dibuat untuk memulai terapi, yang tergantung pada banyak faktor (misalnya usia, perkembangan penyakit, dll.).

Menurut protokol, pengobatan awal pasien dengan limfoma jenis ini biasanya berupa kombinasi terapi radiasi dan kemoterapi dengan pemberian sitostatika, seperti Siklofosfamid, Doksorubisin, Vinkristin, serta kortikosteroid - Metprednisolon atau Deksametason (Dexasone).

Efektivitas kemoterapi dengan obat-obatan dari kelompok antibodi monoklonal, khususnya Rituximab, telah terbukti. [ 10 ]

Dalam kasus penyakit yang meluas, Rituximab digunakan dalam kombinasi dengan analog nukleosida antitumor (Pentostatin, Cladribine). Dalam kasus penyakit yang berkembang lambat dengan kadar imunoglobulin M monoklonal yang rendah, selain Rituximab, digunakan pula Klorambucil (Leukeran) yang bersifat sitostatik. [ 11 ]

Untuk mengurangi kekentalan darah dan menstabilkan tingkat unsur-unsur yang terbentuk, hemaferesis terapeutik digunakan.

Ketika kadar antibodi dalam darah sangat rendah, terapi penggantian dengan imunoglobulin dilakukan untuk mencegah infeksi berulang secara bersamaan.

Seperti yang dicatat oleh ahli onkohematologi, meskipun pengobatan dapat menyebabkan remisi penyakit, sebagian besar pasien mengalami kekambuhan. Jika terjadi lebih awal dari 24 bulan, obat antitumor seperti Ibrutinib (dalam bentuk tablet) dapat digunakan. Jika terjadi kekambuhan di kemudian hari, pengobatan dilakukan sesuai dengan skema semula. [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Pencegahan

Para ahli menentukan prognosis hasil limfoma limfoplasmasitik menurut sistem prognostik internasional untuk menilai parameter utama: usia pasien dan kadar serum hemoglobin, trombosit, beta-2-mikroglobulin dan imunoglobulin monoklonal. [ 15 ], [ 16 ]

Tingkat kelangsungan hidup rata-rata untuk diagnosis ini adalah sekitar lima tahun, tetapi hampir 40% pasien hidup sepuluh tahun atau lebih.