Penyakit Gaucher

Penyakit Gaucher adalah sphingolipidosis yang disebabkan oleh kekurangan glukoserebrosidase, yang mengakibatkan pengendapan glukoserebrosida dan komponen terkait. Gejala penyakit Gaucher bervariasi tergantung pada jenisnya, tetapi yang paling umum adalah hepatosplenomegali atau perubahan susunan saraf pusat. Diagnosis didasarkan pada pengujian enzim sel darah putih.

Penyakit Gaucher adalah kelainan resesif autosomal langka yang pertama kali dideskripsikan pada tahun 1882 dan terutama terjadi pada orang Yahudi Ashkenazi. Penyakit ini merupakan kelainan penyimpanan lisosomal paling umum yang disebabkan oleh kekurangan enzim beta-glukoserebrosidase pada lisosom. Kekurangan ini mengakibatkan akumulasi substrat enzim dalam sel-sel sistem retikuloendotelial di seluruh tubuh, terutama pada sel-sel hati, sumsum tulang, dan limpa.

Ada 3 jenis penyakit Gaucher.

• Tipe 1 (terjadi pada orang dewasa, memiliki perjalanan kronis) tidak disertai dengan neuronopati - tipe penyakit yang paling ringan dan paling umum (di antara orang Yahudi Ashkenazi 1:500-2000). Sistem saraf pusat tidak terpengaruh.
• Tipe 2 (menyerang anak-anak, perjalanan akut dengan kerusakan saraf) jarang terjadi. Selain lesi viseral, kerusakan fatal masif pada sistem saraf juga diamati. Anak-anak meninggal saat masih bayi.
• Tipe 3 (juvenil, memiliki perjalanan subakut dengan kerusakan saraf) juga jarang terjadi. Penyakit ini ditandai dengan keterlibatan sistem saraf secara bertahap dan tidak merata.

Polimorfisme penyakit Gaucher disebabkan oleh berbagai mutasi pada gen glukoserebrosidase struktural pada kromosom 1, meskipun penyakit dengan tingkat keparahan yang bervariasi juga dapat diamati dalam satu genotipe tertentu. Peran utama dalam tingkat kerusakan dikaitkan dengan reaksi makrofag sebagai respons terhadap akumulasi glukoserebrosida, tetapi mekanismenya tidak diketahui. Namun, analisis lengkap dari mutasi gen tertentu memungkinkan kita untuk memprediksi perjalanan klinis penyakit dengan genotipe yang teridentifikasi.

Sel Gaucher yang khas berdiameter sekitar 70-80 µm, berbentuk oval atau poligonal, dan memiliki sitoplasma pucat. Sel ini mengandung dua atau lebih inti hiperkromatik yang tergeser ke arah tepi, dengan fibril yang berjalan sejajar satu sama lain di antara keduanya. Sel Gaucher berbeda secara signifikan dari sel busa xantomatosis atau penyakit Niemann-Pick.

Pemeriksaan mikroskopis elektron. Beta-glukoserebrosida yang terakumulasi, terbentuk dari membran sel yang hancur, mengendap dalam lisosom dan membentuk tabung panjang (20-40 mm) yang terlihat di bawah mikroskop cahaya. Sel serupa dapat ditemukan pada leukemia myeloid kronis dan mieloma, di mana metabolisme beta-glukoserebrosida dipercepat.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Gejala penyakit Gaucher

Biasanya, glukoserebrosidase menghidrolisis glukoserebrosida untuk membentuk glukosa dan seramida. Cacat genetik enzim menyebabkan akumulasi glukoserebrosida dalam makrofag jaringan selama fagositosis, membentuk sel Gaucher. Akumulasi sel Gaucher dalam ruang perivaskular di otak menyebabkan gliosis dalam bentuk neuronopatik. Tiga jenis diketahui, berbeda dalam epidemiologi, aktivitas enzim, dan manifestasinya.

Tipe I (non-neuropatik) adalah yang paling umum (90% pasien).

Aktivitas enzim residual paling tinggi. Yahudi Ashkenazi berada pada risiko tertinggi; frekuensi pembawa adalah 1:12. Onset bervariasi dari usia 2 hingga usia tua. Gejala dan tanda-tandanya meliputi splenomegali, perubahan tulang (misalnya, osteopenia, krisis nyeri, perubahan osteolitik dengan fraktur), gagal tumbuh, pubertas terlambat, dan ekimosis. Epistaksis dan ekimosis sekunder akibat trombositopenia sering terjadi. Radiografi menunjukkan pelebaran ujung tulang panjang (deformitas labu Erlenmeyer) dan penipisan pelat kortikal.

Tipe II (neuronopatik akut) adalah yang paling langka dan memiliki aktivitas enzim residual terendah. Manifestasi klinis muncul pada masa bayi. Gejala dan tanda-tandanya meliputi gangguan neurologis progresif (misalnya, kekakuan, kejang) dan kematian pada usia dua tahun.

Tipe III (neuronopatik subakut) memiliki frekuensi, aktivitas enzim, dan tingkat keparahan klinis yang sedang. Gejala muncul pada masa kanak-kanak. Manifestasi klinis bervariasi menurut subtipe dan meliputi demensia dan ataksia progresif (Ilia), keterlibatan tulang dan visceral (Nib), dan kelumpuhan supranuklear dengan kekeruhan kornea (Shc). Jika pasien bertahan hidup hingga remaja, ia dapat hidup lama.

Gejala penyakit Gaucher

Diagnosis penyakit Gaucher

Diagnosis didasarkan pada studi enzim sel darah putih. Status pembawa diidentifikasi dan jenisnya dibedakan berdasarkan analisis mutasi. Meskipun biopsi tidak diperlukan, sel Gaucher bersifat diagnostik - makrofag jaringan yang mengandung lipid di hati, limpa, kelenjar getah bening, atau sumsum tulang yang memiliki ciri khas keriput atau seperti kertas.

Diagnosis penyakit Gaucher

[ 6 ]

Pengobatan penyakit Gaucher

Terapi penggantian enzim dengan glukoserebrosidase plasenta atau rekombinan efektif pada tipe I dan III; tidak ada pengobatan untuk tipe II. Enzim dimodifikasi untuk memastikan pengiriman yang efisien ke lisosom. Pasien yang menerima terapi penggantian enzim memerlukan pemantauan rutin kadar hemoglobin dan trombosit; penilaian rutin ukuran hati dan limpa menggunakan CT atau MRI; dan penilaian rutin lesi tulang menggunakan pemindaian tulang, pemindaian absorptiometri sinar-X dualenergi, atau MRI.

Miglustat (100 mg secara oral tiga kali sehari), suatu penghambat glukosilseramida sintetase, mengurangi kadar glukoserebrosida (substrat untuk glukoserebrosidase) dan merupakan alternatif bagi pasien yang tidak dapat menerima terapi penggantian enzim.

Splenektomi mungkin efektif untuk pasien yang menderita anemia, leukopenia, atau trombositopenia, atau jika limpa yang membesar menyebabkan ketidaknyamanan. Pasien yang menderita anemia mungkin juga memerlukan transfusi darah.

Pengobatan penyakit Gaucher

Transplantasi sumsum tulang belakang atau sel induk menyediakan penyembuhan bagi pasien dengan penyakit Gaucher, tetapi dianggap sebagai pilihan terakhir karena morbiditas dan mortalitasnya signifikan.