Sirosis bilier primer pada hati

Sirosis bilier hati merupakan bentuk khusus sirosis hati yang berkembang akibat kerusakan jangka panjang pada saluran empedu dan kolestasis. Sirosis bilier primer hati merupakan penyakit hati autoimun yang dimulai sebagai kolangitis nonpurulen destruktif kronis, yang berlangsung lama tanpa gejala yang jelas, yang mengarah pada perkembangan kolestasis jangka panjang dan hanya pada tahap selanjutnya hingga terbentuknya sirosis hati.

Penyakit ini pertama kali dideskripsikan oleh Addison dan Gall pada tahun 1851, dan kemudian oleh Hano. Karena kadar kolesterol yang tinggi dalam serum dan adanya xantoma pada kulit, penyakit ini disebut sirosis bilier xantoma. Istilah "sirosis bilier primer" diusulkan oleh Ahrens dkk. Istilah ini tidak sepenuhnya akurat, karena pada tahap awal penyakit, nodus regenerasi tidak terdeteksi dan sirosis belum berkembang. Nama yang lebih tepat adalah "kolangitis destruktif non-purulen kronis", tetapi istilah ini belum menggantikan istilah yang diterima secara umum "sirosis bilier primer".

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Epidemiologi

Sirosis bilier primer (PBC) merupakan penyakit hati kolestatik kronis yang paling umum pada orang dewasa. Lebih dari 90% kasus terjadi pada wanita berusia 35-70 tahun. Prevalensi penyakit ini adalah 23-25 pasien per 1 juta orang dewasa. Insiden kelompok dalam keluarga dicatat.

Sirosis bilier primer terjadi di seluruh dunia. Insidensinya sangat bervariasi antarnegara dan antarwilayah negara. Peningkatan insidensi ini disebabkan oleh meningkatnya kesadaran di antara dokter, perbaikan diagnostik, khususnya kemampuan untuk menguji serum AMA, dan deteksi pasien pada tahap awal penyakit saat gejalanya minimal. Penyakit ini dapat diturunkan dalam keluarga; sirosis bilier primer telah dideskripsikan pada saudara perempuan, saudara kembar, dan ibu serta anak perempuan. Di New York, insidensi sirosis bilier primer dalam keluarga adalah 1,33%, dan di London, 5,5%. Penyakit ini biasanya ditularkan dari ibu ke anak perempuan, dengan penyakit ini berkembang pada usia yang lebih muda pada generasi kedua. AMA yang beredar lebih umum terjadi pada kerabat pasien daripada pada populasi umum.

Sebuah penelitian di Sheffield, Inggris, menemukan hubungan antara sirosis bilier primer dan sumber air tertentu. Namun, tidak ada faktor spesifik yang terkait dengan sumber tersebut yang dapat diidentifikasi. Sebuah penelitian di Ontario, Kanada, tidak menemukan kecenderungan ras atau geografis. Penelitian epidemiologi lebih lanjut diperlukan untuk memperjelas peran faktor-faktor ini.

Terdapat hubungan antara insiden sirosis bilier primer dan antigen histocompatibilitas. Antigen HLA-DRw8 sering terdeteksi di antara orang kulit putih dengan sirosis bilier primer di Amerika Serikat.

Antigen C4A-QO dan alel HLA kelas III terdeteksi pada banyak penyakit autoimun. Dalam pengetikan genetik, alel C4A-QO terdeteksi lebih sering daripada pada individu yang sehat, dan sebagian besar pasien dengan sirosis bilier primer memiliki alel DRw8 dan C4A-QO. Ibu dan dua saudara perempuan yang menderita sirosis bilier primer memiliki haplotipe antigen histocompatibility yang sama. Antigen HLA kelas III termasuk dalam sistem komplemen. Hal ini membantu menjelaskan defisiensi parsial komponen C4A dari komplemen pada pasien dengan sirosis bilier primer. Selain itu, ditemukan hubungan antara sirosis bilier primer dan genotipe HLA DRB1*0301 pada orang Jerman dan dengan HLA DRB1*0803 pada orang Jepang.

Semua pengamatan ini sulit untuk digabungkan. Semua pengamatan ini menunjukkan bahwa latar belakang imunogenetik, yang menentukan predisposisi herediter, memainkan peran penting dalam patogenesis sirosis bilier primer. Pentingnya faktor lingkungan, terutama infeksi, tidak dapat dikesampingkan; faktor-faktor ini terutama memengaruhi individu yang memiliki predisposisi terhadap penyakit ini.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Penyebab sirosis bilier primer.

Penyebabnya tidak diketahui, tetapi diduga ada mekanisme autoimun, karena pada lebih dari 95% kasus terdeteksi antibodi terhadap antigen yang terletak di membran mitokondria internal. Antibodi antimitokondria ini tidak bersifat sitotoksik dan tidak terlibat dalam penghancuran saluran empedu.

Limfosit T CD4 nCD8 merupakan mediator khas peradangan pada lapisan epitel saluran empedu kecil. Terjadi proliferasi saluran empedu. Asam empedu mendukung dan menyebabkan peradangan pada parenkim hati, yang menyebabkan perkembangan fibrosis di zona periportal. Akhirnya, peradangan berkurang dan fibrosis hati berkembang menjadi sirosis.

Penyebab sirosis bilier primer tidak diketahui. Faktor genetik mungkin berperan, sebagaimana dibuktikan oleh kasus penyakit dalam keluarga, meskipun frekuensinya rendah (1-7%).

Sirosis bilier primer pada hati merupakan contoh kelainan imunoregulasi, di mana toleransi terhadap jaringan yang membawa sejumlah besar antigen histocompatibility hilang. Bagaimana dan mengapa kelainan ini terjadi pada saluran empedu dan apa sifat dari "autoantigen" ini tidak diketahui. Pemicu reaksi imunopatologis dapat berupa virus, bakteri, beberapa neoantigen lain, atau mungkin sekadar kelainan imunoregulasi.

Dalam banyak hal, sirosis bilier primer menyerupai penyakit graft-versus-host yang terlihat, misalnya, setelah transplantasi sumsum tulang, ketika sistem imun menjadi peka terhadap protein asing dari sistem HLA. Pada penyakit ini, perubahan struktural serupa terjadi pada saluran empedu. Saluran lain yang epiteliumnya mengandung sejumlah besar antigen HLA kelas II juga terpengaruh, seperti saluran kelenjar lakrimal dan pankreas. Penyakit ini dapat terjadi sebagai sindrom kering.

Pada pasien dengan sirosis bilier primer hati, HLADR3, DR4, DR2 sering terdeteksi.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Faktor risiko

Sirosis bilier primer dikaitkan dengan penyakit autoimun lainnya seperti artritis reumatoid, sindrom Sjogren, sindrom CREST, tiroiditis autoimun, dan asidosis tubulus ginjal, yang juga diduga memiliki mekanisme perkembangan autoimun.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Patogenesis

Faktor patogenetik utama sirosis bilier primer:

1. Perkembangan reaksi autoimun yang ditujukan terhadap saluran empedu.

Sirosis bilier primer didasarkan pada kolangitis destruktif autoimun aseptik dan kolangiolitis, yang dikaitkan dengan pembentukan autoantibodi terhadap saluran empedu intrahepatik (saluran empedu interlobular dan septal). Sasaran agresi imun adalah antigen kompleks histokompatibilitas mayor (HLA) saluran empedu. Pada membran epitel empedu, di bawah pengaruh hiperproduksi γ-interferon oleh limfosit T dan pembunuh alami, ekspresi antigen HLA kelas I dan II terjadi. Akibatnya, sel-sel saluran empedu menjadi objek aksi limfosit T sitotoksik dan antibodi. Antibodi utama yang memiliki signifikansi patogenetik terkemuka adalah antibodi terhadap membran dalam saluran empedu - antibodi antimitokondria. Saat ini, antibodi terhadap 9 antigen membran mitokondria bagian dalam dan luar telah diketahui. Antibodi terhadap antigen membran mitokondria bagian dalam M2 _terdeteksi pada hampir semua kasus sirosis bilier primer hati dan dianggap patognomonik. Antibodi antimitokondria (terhadap antigen mitokondria M4 ₎ terdeteksi pada sirosis bilier primer hati yang dikombinasikan dengan hepatitis autoimun, terhadap antigen mitokondria M8 pada bentuk sirosis bilier primer hati yang berkembang pesat, terhadap antigen M9 pada tahap awal sirosis bilier primer hati.

Antibodi antimitokondria termasuk dalam golongan IgM. Kompleks imun yang mengandung antigen hepatobilier dan mitokondria, antibodi antimitokondria, dan fraksi komplemen C3 terbentuk. Kompleks imun beredar dalam jumlah besar dalam darah dan mengendap di saluran empedu, menyebabkan peradangan imun - kolangitis nonbakteri autoimun dan kolangiolitis. Retikuloendoteliosit stellata (sel Kupffer) pada sirosis bilier primer hati tidak mampu menghilangkan kompleks imun, yang menciptakan prasyarat untuk persistensi peradangan imun jangka panjang.

Antibodi antimitokondria (AMA) terdeteksi dalam darah hampir 100% pasien dengan sirosis bilier primer. Antibodi ini tidak spesifik terhadap organ atau spesies. Antigen yang menjadi sasaran antibodi ini terletak pada membran dalam mitokondria. Komponen antigenik M2 spesifik untuk serum pasien dengan sirosis bilier primer. Empat polipeptida antigenik M2 telah diidentifikasi, semuanya merupakan bagian dari kompleks piruvat dehidrogenase (PDH) enzim mitokondria. Kompleks El-2-oxoacid dehidrogenase dengan berat molekul 50 kDa, kompleks E2 - dihidrolipoamida asiltransferase dengan berat molekul 74 kDa, kompleks E3-2-oksoglutarat dengan berat molekul 50 kDa. PDH juga mencakup protein X (52 kDa), yang bereaksi silang dengan E2. E2 dan komponen kompleks M2 dapat dideteksi dengan uji imunosorben terkait enzim (ELISA). Uji ini dapat mendiagnosis sirosis bilier primer pada 88% kasus. Spesifisitasnya adalah 96%. Jika tidak ada antibodi terhadap M2 dalam serum, diagnosis sirosis bilier primer tidak mungkin dilakukan. ELISA yang sensitif secara spesifik tidak selalu memungkinkan; dalam kasus seperti itu, serum biasanya diuji untuk antibodi terhadap mitokondria dengan imunofluoresensi tidak langsung, menggunakan ginjal tikus sebagai substrat. Ini adalah teknik kompleks yang dapat memberikan hasil negatif palsu di laboratorium yang kurang berpengalaman.

Terdapat antigen dan antibodi mitokondria lainnya. Antibodi anti-M9 terdeteksi pada tahap awal sirosis bilier primer, dan juga dapat ditemukan pada kerabat pasien yang sehat dan pada teknisi laboratorium yang bekerja dengan serum dari pasien dengan sirosis bilier primer. Antibodi anti-M9 terdapat pada 10-15% orang sehat. Dengan adanya M2, M4 dan M8 juga dapat terdeteksi; keberadaannya dapat menunjukkan perjalanan penyakit yang lebih progresif. M3 dikaitkan dengan reaksi obat, M6 dengan iproniazid, dan M5 dengan penyakit jaringan ikat sistemik.

Antibodi antinuklear (AHA) terhadap polipeptida dengan berat molekul 200 kDa menyebabkan pendaran cahaya perinuklear pada 29% pasien dengan sirosis bilier primer. Hubungannya dengan AMA pada sirosis bilier primer tidak jelas.

Bersama dengan antibodi antimitokondria, antibodi lain juga terdeteksi pada sirosis bilier primer hati: antinuklear (pada 20-40% kasus); antibodi terhadap komponen otot polos (pada 10-50%); antibodi terhadap komponen saluran empedu (pada 60%); faktor reumatoid; antibodi antitiroid, antilimfosit, antiplatelet; antibodi terhadap ribonukleoprotein, terhadap reseptor asetilkolin. Namun, antibodi antimitokondria adalah yang paling khas; antibodi ini terdeteksi pada 80-100% pasien dengan sirosis bilier primer hati.

2. Ekspresi molekul adhesi antar sel pada sel epitel tubulus empedu.

Dalam beberapa tahun terakhir, peran patogenetik utama telah ditetapkan untuk kelas protein membran sel tertentu - molekul adhesi antarsel (ICAM). Induksi dan pemeliharaan sitotoksisitas sel T dalam epitel tubulus bilier dilakukan oleh adhesi limfosit ke sel target dan imunosit. Pada gilirannya, adhesi limfosit terwujud melalui interaksi antigen leukosit dan molekul adhesi antarsel ICAM-1 dan ICAM-2.

Ekspresi MKAM-1 pada sel epitel saluran empedu hanya diamati pada pasien dengan sirosis bilier primer hati dan kolangitis sklerosis primer.

MCAM-1 merupakan mediator utama adhesi limfosit, oleh karena itu, peningkatan ekspresi molekul ini dalam duktulus interlobular meningkatkan kerusakan yang dimediasi sel I pada duktulus tersebut.

3. Perkembangan hipersensitivitas tipe tertunda.

Sebagai respons terhadap antigen mitokondria epitel saluran empedu, reaksi hipersensitivitas tipe lambat berkembang, yang menyebabkan sitolisis epitel saluran empedu intrahepatik (sel K yang spesifik terhadap antigen atau bergantung pada antibodi). Hal ini difasilitasi oleh ekspresi MKAM-1 pada sel epitel saluran empedu.

4. Gangguan pada subpopulasi limfosit T.

Pada pasien dengan sirosis bilier primer pada hati, terjadi defisiensi bawaan atau didapat dari fungsi penekan-T limfosit dan peningkatan signifikan pada aktivitas limfosit-T pembantu, yang berkontribusi terhadap perkembangan reaksi autoimun terkait dengan komponen tubulus bilier.

5. Gangguan metabolisme asam empedu.

Kerusakan pada epitel saluran empedu menyebabkan masuknya asam empedu ke dalam ruang periduktal, yang berkontribusi terhadap perkembangan reaksi inflamasi, fibrosis, dan pembentukan sirosis hati.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Gejala sirosis bilier primer.

Sekitar 30–50% pasien memiliki penyakit yang tidak tampak; sirosis bilier primer ditemukan secara tidak sengaja oleh tes fungsi hati yang abnormal, biasanya dengan peningkatan alkali fosfatase. Gejala atau tanda dapat muncul pada setiap tahap penyakit dan dapat meliputi kelelahan atau tanda kolestasis (dan malabsorpsi lemak dan kekurangan vitamin, osteoporosis), disfungsi hepatoseluler, atau sirosis. Gejala biasanya mulai secara bertahap. Pruritus, kelelahan, atau keduanya merupakan gejala awal pada lebih dari 50% pasien dan dapat mendahului timbulnya gejala lain selama beberapa bulan atau tahun. Temuan umum lainnya seiring perkembangan penyakit meliputi pembesaran hati, indurasi, dan nyeri tekan ringan (25%); splenomegali (15%); hiperpigmentasi (25%); xantelasma (10%); dan penyakit kuning (10%). Akhirnya, semua gejala dan komplikasi sirosis hati berkembang. Neuropati perifer dan gangguan autoimun lainnya yang terkait dengan PBC juga dapat berkembang.

Sirosis bilier primer hati terutama menyerang wanita, paling sering pada usia 35-50 tahun. Pria sangat jarang menderita sirosis bilier primer. terutama menyerang wanita, paling sering pada usia 35-50 tahun. Pria sangat jarang menderita sirosis bilier primer.

Penyakit ini dimulai secara tiba-tiba, paling sering dengan rasa gatal, tidak disertai penyakit kuning. Pasien biasanya berkonsultasi dengan dokter kulit pada awalnya. Penyakit kuning mungkin tidak ada, tetapi dalam kebanyakan kasus berkembang dalam waktu 6 bulan hingga 2 tahun setelah timbulnya rasa gatal. Dalam sekitar seperempat kasus, penyakit kuning dan rasa gatal terjadi secara bersamaan. Perkembangan penyakit kuning sebelum timbulnya rasa gatal sangat jarang; adanya penyakit kuning tanpa rasa gatal tidak khas untuk setiap tahap penyakit. Rasa gatal dapat muncul selama kehamilan dan dianggap sebagai penyakit kuning kolestatik pada trimester terakhir. Pasien sering terganggu oleh nyeri konstan di kuadran kanan atas perut (17%). Seiring waktu, rasa sakit itu mungkin hilang. Untuk memperjelas diagnosis, pemeriksaan endoskopi saluran cerna bagian atas diperlukan. Peningkatan kelelahan sering dicatat.

Tahap awal sirosis bilier primer

1. Gatal-gatal pada kulit merupakan gejala yang paling khas pada periode awal sirosis bilier primer. Pada awalnya, gatal-gatal pada kulit mungkin bersifat intermiten, kemudian menjadi konstan, nyeri, dan bertambah parah pada malam hari dan setelah mandi air hangat.

Paling sering, gatal-gatal pada kulit dikombinasikan dengan penyakit kuning, tetapi pada beberapa pasien, gatal-gatal mendahului penyakit kuning, yang mungkin muncul hanya setelah beberapa bulan atau bahkan tahun. Gatal-gatal pada kulit disertai dengan garukan, dan sering kali disertai infeksi kulit. Gatal-gatal sangat mengganggu pasien sehingga mungkin tampak tak tertahankan, pasien menggaruk bahkan saat tidur. Gatal-gatal pada kulit disebabkan oleh penumpukan asam empedu dalam darah dan iritasi pada ujung-ujung saraf kulit. Diasumsikan juga bahwa hati memproduksi zat-zat khusus - pruritogen, yang menyebabkan gatal-gatal pada kulit. Lichenifikasi kulit diamati (penebalan, pengerasan, penekanan polanya).

2. Pigmentasi kulit berwarna coklat tua - terjadi pada 55-60% pasien pada tahap awal penyakit. Hal ini disebabkan oleh pengendapan melanin, muncul pertama kali di area tulang belikat, kemudian di area permukaan ekstensor sendi dan di area tubuh lainnya.
3. Penyakit kuning yang meningkat perlahan-lahan dari jenis kolestatik - pada periode awal sirosis bilier primer terjadi pada sekitar 50% pasien. Penyakit kuning yang meningkat cepat pada periode awal penyakit dianggap sebagai tanda prognosis yang tidak baik, yang menunjukkan aktivitas tinggi dan perkembangan penyakit yang cepat.
4. Xantelasma ditemukan pada 20-35% pasien. Mereka adalah formasi lunak berwarna kuning yang menonjol di atas kulit yang disebabkan oleh endapan kolesterol. Xantelasma terlokalisasi terutama di kelopak mata atas, tetapi juga dapat ditemukan di telapak tangan, dada, punggung, permukaan ekstensor siku, sendi lutut, dan bokong.
5. Manifestasi ekstrahepatik - "telapak tangan hati", "bintang vaskular" pada periode awal sirosis bilier primer sangat jarang (hanya pada pasien individu).
6. Hepatomegali merupakan tanda khas sirosis bilier primer, yang terdeteksi pada sebagian besar pasien. Hati menonjol dari bawah tepi lengkung kosta sejauh 2-3 cm, padat, tepinya halus, dan runcing.
7. Splenomegali - terdeteksi pada 50-60% pasien, derajat splenomegali kecil, tidak ada tanda-tanda hipersplenisme.
8. Gejala tidak spesifik - pada tahap awal sirosis bilier primer, nyeri pada hipokondrium kanan, pada persendian, mialgia, gejala dispepsia (kurang nafsu makan, mual, rasa pahit di mulut) dapat diamati, dan peningkatan suhu tubuh mungkin terjadi.

Tahap lanjut sirosis bilier primer

1. Gejala umum (manifestasi non-spesifik). Pada stadium lanjut sirosis bilier primer, gejala penyakit non-spesifik diekspresikan dengan tajam. Pasien khawatir tentang kelemahan umum yang diekspresikan dengan tajam, peningkatan suhu tubuh hingga angka subfebris (kadang-kadang hingga demam), penurunan berat badan yang signifikan, dan kurangnya nafsu makan.
2. Gatal-gatal pada kulit, perubahan pada kulit dan pelengkapnya. Pada tahap ini, gatal-gatal kulit yang menyiksa terus berlanjut. Kulit yang berpigmen menebal, menjadi kasar, terutama di telapak tangan dan telapak kaki, pada tahap lanjut, muncul edema kulit yang padat (menyerupai skleroderma, kesamaan tersebut semakin ditingkatkan oleh pigmentasi). Jejak banyak goresan terlihat, yang dapat terinfeksi. Seringkali ada fokus depigmentasi (menyerupai vitiligo), ruam papular, vesikular, setelah membuka lepuh, kerak tetap ada. Pigmentasi kuku dan penebalannya dalam bentuk kaca arloji mungkin terjadi, falang terminal jari menebal dalam bentuk stik drum. Dalam kasus yang jarang terjadi, peningkatan pertumbuhan rambut di wajah dan anggota badan dicatat. Xanthelasma merupakan ciri khas. Munculnya "telapak tangan hati" dan "bintang vaskular" merupakan ciri khas.
3. Pembesaran hati dan limpa. Pada stadium lanjut sirosis bilier primer, hati membesar tajam, menjadi padat, dan tepinya menjadi lebih tajam. Ukuran limpa meningkat secara signifikan, dan beberapa pasien mengalami sindrom hipersplenisme (pansitopenia).
4. Sindrom hipertensi portal. Pada stadium lanjut sirosis bilier primer, perkembangan sindrom hipertensi portal merupakan ciri khas, khususnya, varises esofagus dan lambung terlihat, pendarahan dari keduanya mungkin terjadi. Namun, asites pada stadium ini jarang terjadi, lebih merupakan ciri stadium akhir (terminal) penyakit.
5. Sindrom malabsorpsi vitamin yang larut dalam lemak. Gangguan sekresi dan ekskresi empedu menyebabkan atrofi vili usus halus dan perkembangan sindrom malabsorpsi vitamin yang larut dalam lemak D, A, K. Kekurangan vitamin D memanifestasikan dirinya dengan gejala-gejala berikut:

• osteoporosis berkembang, yang ditandai dengan nyeri pada persendian ("rematik bilier"), tulang, tulang rusuk, tulang belakang; fraktur patologis; kifosis; terdeteksinya area penipisan tulang pada radiografi tulang (tulang rusuk, tulang belikat, panggul, leher tulang rusuk, dll.).
• lapisan keras gigi hancur, gigi menjadi tanggal dan tanggal.

Penurunan penyerapan vitamin A berkontribusi terhadap gangguan trofik kulit, peningkatan kekeringan, dan gangguan penglihatan.

Gangguan penyerapan vitamin K menyebabkan perkembangan sindrom hemoragik, yang juga diperburuk oleh gangguan sintesis protrombin dan prokoagulan lain di hati.

6. Manifestasi sistemik. Untuk stadium lanjut sirosis bilier primer, sifat sistemik lesi berbagai organ internal juga khas:

• Sindrom Sjogren terdeteksi pada 70-100% pasien dengan kolestasis berat. Manifestasi sindrom Sjogren mungkin ringan dan tidak dikenali, terutama karena rasa gatal yang hebat pada kulit mendominasi gejala subjektif penyakit ini.
• Kelainan endokrin, ditunjukkan dengan disfungsi ovarium pada wanita (amenore, dismenore), disfungsi testis pada pria (libido seksual menurun, kelemahan seksual, penurunan karakteristik seksual sekunder, atrofi testis, penurunan ukuran penis); perkembangan hipofungsi korteks adrenal; hipotalamus; insufisiensi fungsi endokrin pankreas dalam bentuk gangguan toleransi glukosa atau diabetes melitus yang nyata;
• kerusakan paru-paru dalam bentuk pneumosklerosis difus (deformasi pola paru, bayangan sel berserabut, melingkar, pada radiografi dada) dan alveolitis fibrosa.
• kerusakan ginjal ditandai dengan perkembangan glomerulonefritis, nefritis tubulointerstitial;
• Disfungsi sistem pencernaan memanifestasikan dirinya sebagai gastritis kronis, duodenitis, perkembangan duodenostasis, hipotensi usus halus. Pankreatitis kronis sering berkembang dengan penurunan fungsi sekresi pankreas dan steatorea;
• pembesaran kelenjar getah bening perifer.

Manifestasi sistemik sirosis bilier primer disebabkan oleh reaksi imun silang yang berkembang karena kesamaan antigen jaringan pada saluran empedu intrahepatik, kelenjar ludah, ginjal, organ dalam lainnya, dan kelenjar endokrin, serta karena adanya vaskulitis berbagai organ.

7. Penyakit terkait.

Kombinasi sirosis bilier primer dengan hampir semua penyakit autoimun yang diketahui telah dijelaskan. Penyakit ini terutama sering dikombinasikan dengan penyakit jaringan ikat sistemik, khususnya dengan artritis reumatoid, dermatomiositis, penyakit jaringan ikat campuran, dan lupus eritematosus sistemik.

Pada 4% kasus sirosis bilier primer, kondisi ini dikombinasikan dengan skleroderma, dan dapat juga dikombinasikan dengan sindrom CREST. Skleroderma biasanya terbatas pada sklerodaktili, dan dapat mengenai wajah, lengan bawah, dan tulang kering. Terjadi keratokonjungtivitis. Pasien-pasien ini biasanya memiliki antibodi Ro dengan berat molekul 20-52 kDa. Mulut kering dan mata kering terdeteksi pada hampir 75% pasien; dalam beberapa kasus, dikombinasikan dengan artritis, manifestasi ini merupakan sindrom Sjogren yang lengkap.

Lesi kulit terkait lainnya meliputi kapilaritis kompleks imun dan liken planus. Tiroiditis autoimun terjadi pada sekitar 20% kasus. Perkembangan gondok toksik difus telah dijelaskan.

Atrofi silia jejunum dapat terjadi, menyerupai penyakit celiac. Penyakit terkait langka lainnya mungkin adalah kolitis ulseratif.

Kemungkinan berkembangnya trombositopenia autoimun dan munculnya autoantibodi terhadap reseptor insulin pada sirosis bilier primer telah dibuktikan.

Komplikasi ginjal meliputi glomerulonefritis membranosa terkait IgM.

Asidosis tubulus ginjal dapat terjadi akibat pengendapan tembaga di tubulus ginjal distal. Manifestasi lain dari kerusakan tubulus ginjal dapat meliputi hipourisemia dan hiperurikosuria. Bakteriuria terjadi pada 35% kasus, dan mungkin asimtomatik.

Kombinasi sirosis bilier primer dengan defisiensi IgA selektif telah dijelaskan, menunjukkan bahwa mekanisme imun yang bergantung IgA tidak berpartisipasi dalam patogenesis penyakit.

Risiko terkena kanker payudara pada pasien dengan sirosis bilier primer adalah 4,4 kali lebih besar daripada populasi umum.

Kombinasi sirosis bilier primer dengan mielitis transversal, yang berkembang sebagai akibat dari angiitis dan mielopati nekrotikans, telah diidentifikasi. Jari-jari tangan yang terlipat merupakan hal yang umum, dan osteoartropati hipertrofik dapat berkembang.

Akibat menurunnya aliran empedu, dan kemungkinan kerusakan imun pada saluran pankreas, terjadilah insufisiensi pankreas.

Batu saluran empedu, biasanya jenis berpigmen, ditemukan pada 39% kasus pada ERCP. Batu ini terkadang disertai manifestasi klinis, tetapi jarang berpindah ke saluran empedu umum.

Gangguan pertukaran gas di paru-paru tampaknya terkait dengan nodul dan fibrosis interstisial yang terdeteksi oleh pemeriksaan sinar-X. Biopsi paru-paru menunjukkan kerusakan pada jaringan interstisial paru-paru. Selain itu, pembentukan granuloma sel raksasa di interstitium paru-paru telah dijelaskan. Pasien seperti itu sering mengembangkan sindrom Sjogren dengan pembentukan antibodi Ro.

Sindrom CREST disertai dengan pneumonitis interstisial dan kerusakan pembuluh darah paru.

Pada 81% pasien, tomografi terkomputasi menunjukkan pembesaran nodus limfatik di ligamen gastrohepatik dan di hilum hati. Pembesaran nodus perikardial dan mesenterika juga diamati.

Pada pria, sirosis bilier primer dapat dikombinasikan dengan limfogranulomatosis, kanker usus besar, kanker bronkial, dan kanker prostat.

Tahap terminal sirosis bilier primer

Manifestasi klinis pada stadium terminal (stadium gagal hati dekompensasi dan hipertensi portal) sama dengan stadium II, tetapi jauh lebih jelas dan terus berkembang. Selain itu, gejala hipertensi portal dekompensasi yang jelas (edema, asites, perdarahan dari varises esofagus, lambung, vena hemoroid), kelelahan pasien, sindrom malabsorpsi berat, dan kerusakan ginjal merupakan ciri khasnya.

Pada tahap terminal, gatal-gatal pada kulit dapat berkurang dan bahkan hilang. Gagal hati dan hepatorenal berlanjut, ensefalopati hati parah berkembang, yang berakhir pada koma hati.

Penyebab utama kematian pada pasien dengan sirosis bilier primer adalah koma hepatik, pendarahan dari varises esofagus dan lambung.

Pasien "asimptomatik"

Penggunaan pengujian biokimia otomatis yang meluas telah menyebabkan peningkatan deteksi kasus asimtomatik, biasanya dengan peningkatan kadar alkali fosfatase serum. Biopsi hati yang dilakukan pada individu dengan titer AMA 1:40 atau lebih hampir selalu menunjukkan perubahan yang biasanya sesuai dengan sirosis bilier primer, bahkan jika pasien tidak bergejala dan kadar alkali fosfatase serum normal.

Sirosis bilier primer dapat didiagnosis pada pasien yang menjalani pemeriksaan untuk penyakit yang mungkin terkait dengannya, seperti penyakit jaringan ikat sistemik atau penyakit tiroid, serta pada mereka yang memiliki riwayat keluarga yang positif.

Pemeriksaan klinis mungkin tidak menunjukkan tanda-tanda penyakit. AMA selalu terdeteksi. Kadar alkali fosfatase dan bilirubin serum mungkin normal atau sedikit meningkat. Kadar kolesterol dan transaminase mungkin tidak berubah.

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]

Perjalanan penyakit sirosis bilier primer

Harapan hidup pasien dengan perkembangan asimtomatik biasanya 10 tahun. Dengan manifestasi klinis penyakit dan penyakit kuning, harapan hidup sekitar 7 tahun.

Steatorea dapat menyebabkan diare. Penurunan berat badan terjadi secara perlahan. Pasien paling khawatir dengan kelelahan, tetapi gaya hidup normal mereka biasanya tidak terganggu. Penyakit ini tidak disertai demam; nyeri perut jarang terjadi tetapi dapat berlangsung lama.

Xantoma kulit sering diamati, kadang-kadang muncul secara akut, tetapi dalam banyak kasus penyakit berkembang tanpa pembentukan xantoma; pada tahap terminal penyakit, xantoma dapat menghilang.

Kulit pada jari, pergelangan kaki, dan tulang kering menebal dan menjadi kasar. Xanthomatosis dapat menyebabkan polineuropati perifer, yang memanifestasikan dirinya sebagai nyeri pada jari (terutama saat membuka pintu) dan jari kaki. Di bagian belakang, mungkin ada area kulit yang tidak rusak dalam bentuk sayap kupu-kupu, yang tidak mungkin dijangkau dan tidak ada bekas garukan.

Perubahan tulang berkembang sebagai komplikasi kolestasis kronis dan terutama terlihat pada penyakit kuning yang parah. Pada stadium lanjut, pasien merasa nyeri di punggung dan sepanjang tulang rusuk, terkadang terjadi fraktur patologis.

Ulkus sering terbentuk di duodenum, yang menjadi rumit karena pendarahan.

Perdarahan dari varises esofagus mungkin merupakan manifestasi pertama penyakit ini, bahkan sebelum nodus limfa muncul. Pada tahap ini, hipertensi portal kemungkinan besar bersifat presinusoidal. Selama 5,6 tahun pengamatan, 83 (31%) dari 265 pasien mengalami varises esofagus, dengan 40 (48%) di antaranya mengalami perdarahan.

Karsinoma hepatoseluler (HCC) sangat langka karena sirosis nodular hanya berkembang pada stadium lanjut.

Tahapan

Klasifikasi Child-Turcotte-Pugh

Parameter klinis 1 dan laboratorium	1	2	3
Ensefalopati (derajat)	TIDAK	1-2	3-4
Asites	TIDAK	Ringan (responsif terhadap pengobatan dengan diuretik)	Sedang meskipun terapi diuretik
PV (kenaikan dalam detik)	<4	4-6	>6
MO	<1.7	1.7-2.3	>2.3
Albumin (gr/dl)	>3.5	2.8-3.5	<2.8
Bilirubin (mg/dl)	<2	2-3	>3

¹ Klasifikasi penilaian: 5-6 poin - kelas A (risiko rendah); 7-9 poin - kelas B; 10-15 poin - kelas C (risiko tinggi).

• Tahap 1: gangguan tidur; konsentrasi menurun; depresi, kecemasan atau mudah tersinggung.
• Tahap 2: mengantuk; disorientasi; daya ingat jangka pendek menurun; perilaku tidak terkendali.
• Tahap 3: mengantuk; kebingungan; amnesia; kemarahan; paranoia atau perilaku abnormal lainnya.
• Tahap 4: koma.

Secara makroskopis, hati membesar, berwarna kehijauan, dan kelenjar getah bening terlihat membesar di hilum hati.

Berdasarkan data biopsi tusukan, 4 tahap morfologi evolusi sirosis bilier primer hati dibedakan.

1. Tahap kolangitis destruktif non-purulen: infiltrasi inflamasi dan kerusakan saluran empedu interlobular (portal) dan septal dengan reaksi granulomatosa. Saluran portal yang melebar diinfiltrasi dengan limfosit, sel plasma, makrofag, eosinofil. Infiltrasi saluran portal, sebagai aturan, tidak menembus dalam ke dalam parenkim; hanya limfosit individu atau kelompok limfosit yang menembus dangkal ke dalam lobulus hati. Pemeriksaan mikroskopis elektron mengungkapkan pelanggaran integritas membran dasar. Granuloma yang terdiri dari sel epiteloid dan sel multinuklear raksasa ditemukan di dekat saluran empedu yang terkena. Tidak ada tanda-tanda histologis kolestasis pada tahap ini.
2. Tahap proliferasi kolangiol dan fibrosis periduktular. Di saluran portal, bersama dengan infiltrasi limfoplasmoselular dan saluran empedu yang hancur, fokus proliferasi epitel empedu muncul, yang menyebar ke bagian periportal lobulus bersama dengan infiltrat. Tanda khusus untuk sirosis bilier primer muncul - "saluran portal kosong", infiltrat inflamasi yang tidak mengandung saluran empedu. Jaringan ikat tumbuh di sekitar saluran empedu yang tersisa. Karena pengurangan saluran empedu, kolestasis berkembang. Selanjutnya, jumlah granuloma di hati berkurang, banyak di antaranya mengalami fibrosis.
3. Fibrosis stroma dengan adanya infiltrasi inflamasi pada hati.

Pada tahap ini terbentuk lapisan jaringan ikat yang memanjang dari traktus porta dan menghubungkan dengan traktus yang berdekatan (septa portoportal), serta menghubungkan vena sentral dengan traktus porta (septa portocentral). Proliferasi duktus biliaris menurun, reduksi duktus biliaris interlobularis dan septalis meningkat, yang secara alami menyebabkan peningkatan kolestasis. Bersamaan dengan ini, infiltrasi seluler parenkim meningkat, nekrosis hepatosit lebih banyak, fibrosis meningkat, dan pseudolobulus monolobular terbentuk.

4. Tahap akhir.

Tahap ini ditandai oleh semua tanda sirosis hati nodular besar atau campuran dengan kolestasis yang jelas dengan latar belakang penipisan parenkim di saluran empedu.

[ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ]

Diagnostik sirosis bilier primer.

Sirosis bilier primer dicurigai pada wanita setengah baya berdasarkan ciri-ciri klasik atau perubahan biokimia yang menunjukkan kolestasis: peningkatan alkali fosfatase dan gamma-glutamil transpeptidase tetapi perubahan minimal pada aminotransferase (ALT dan AST). Pada tahap awal, bilirubin serum biasanya normal; peningkatannya menunjukkan perkembangan penyakit dan prognosis yang buruk. Serum IgM meningkat tajam. Antibodi antimitokondria serum positif (kadang-kadang juga positif dalam titer rendah pada hepatitis autoimun tipe 1) sangat menyarankan diagnosis. Autoantibodi lain pada pasien dengan PBC meliputi faktor rheumatoid (66%), antibodi anti-otot polos (66%), antibodi antitiroid (40%), dan antibodi antinuklear (35%). Biopsi hati biasanya dilakukan untuk memastikan diagnosis dan untuk mendeteksi tanda-tanda patognomonik awal keterlibatan saluran empedu selama perjalanan penyakit. Namun, sirosis bilier primer memiliki empat tahap dan, seiring perkembangan fibrosis, secara morfologis tidak dapat dibedakan dari bentuk sirosis lainnya.

Obstruksi bilier ekstrahepatik harus disingkirkan; jika perlu, metode penelitian instrumental digunakan untuk tujuan ini (termasuk USG, kolangiopankreatografi resonansi magnetik dan, jika diindikasikan, ERCP).

Data laboratorium

1. Hitung darah lengkap: tanda-tanda anemia, peningkatan LED, leukositosis mungkin terjadi selama masa aktif penyakit, dan pansitopenia dapat berkembang seiring perkembangan sindrom hipersplenisme.
2. Analisis urin umum: proteinuria, bilirubinuria, tidak adanya urobilin. Analisis tinja untuk sterkobilin positif atau negatif lemah, tinja berwarna lemah atau berubah warna (akoli).
3. Tes darah biokimia: sindrom biokimia kolestasis adalah karakteristik - hiperbilirubinemia (terutama karena peningkatan fraksi bilirubin terkonjugasi); dengan penghentian total aliran empedu, hiperbilirubinemia mencapai 250-340 μmol / l, peningkatan kandungan alkali fosfatase, polipeptida 5-nukleotida, y-glutamil transpeptidase, asam empedu (terutama litokolik), tembaga, kolesterol, beta-lipoprotein, fosfolipid, asam lemak tak teresterifikasi dalam darah; penurunan kandungan zat besi dalam darah. Aktivitas enzim kolestasis yang disebutkan di atas meningkat pada sirosis bilier primer bahkan pada tahap awal. Aktivitas aminotransferase dalam serum darah juga meningkat, kandungan y- dan beta-globulin meningkat, kadar albumin menurun.
4. Tes darah imunologi: jumlah total limfosit T, limfosit T aktif, dan limfosit T supresor berkurang. Jumlah kompleks imun yang bersirkulasi meningkat. Kandungan IgM dalam darah meningkat, dan sering kali juga IgA dan IgG.

Deteksi antibodi antimitokondria (AMA) sangat umum; mereka terdeteksi pada tahap awal penyakit. Titer AMA berkorelasi dengan tingkat aktivitas, stadium dan manifestasi histologis sirosis bilier primer. AMA dapat dideteksi bahkan pada tahap praklinis dan tidak menghilang selama seluruh periode penyakit. Deteksi antibodi yang paling umum terhadap translokator adenin nukleotida mitokondria (antibodi ANT) atau antigen ATPase mitokondria M ₂. Titer 1:20 - 1:40 signifikan secara diagnostik. Dalam beberapa kasus, antibodi terhadap tiroglobulin, faktor rheumatoid, dll. dapat dideteksi dalam serum darah.

[ 32 ], [ 33 ], [ 34 ]

Data instrumental

• Ultrasonografi hati dan saluran empedu: hati membesar, saluran empedu besar tidak berubah. Kemungkinan terdeteksinya batu di saluran empedu (pada 20-30% pasien).
• Ultrasonografi limpa: splenomegali.
• FEGDS: pada tahap sirosis hati yang berkembang, varises esofagus dan lambung terdeteksi.
• Biopsi hati.

Keterlibatan saluran empedu septal atau interlobular merupakan ciri diagnostik yang menjadi ciri sirosis bilier primer. Saluran empedu ini sering kali tidak terlihat dalam biopsi hati, tetapi biasanya terlihat jelas pada jaringan hati yang diambil melalui biopsi terbuka. Biopsi semacam itu semakin jarang dilakukan karena frekuensi intervensi bedah menurun. Bahan yang diperoleh melalui biopsi harus diperiksa oleh ahli patologi yang berpengalaman.

Penyakit ini bermula dari kerusakan epitel saluran empedu kecil. Pemeriksaan histometri menunjukkan bahwa saluran empedu dengan diameter kurang dari 70-80 µm hancur, terutama pada tahap awal. Sel epitel bersifat edematous, lebih eosinofilik dan bentuknya tidak beraturan. Lumen saluran empedu tidak rata, membran dasar rusak. Kadang-kadang saluran empedu pecah. Di sekitar saluran yang rusak, terdeteksi infiltrasi seluler dengan limfosit, sel plasma, eosinofil, dan histiosit. Granuloma sering terbentuk, biasanya di zona 1.

Saluran empedu hancur. Kelompok sel limfoid terlihat di sepanjang jalurnya, dan kanalikuli empedu mulai berkembang biak. Cabang-cabang arteri hepatik dapat terlihat di zona portal, tetapi tanpa saluran empedu yang menyertainya. Fibrosis meluas melampaui zona portal, dan nekrosis bertahap terlihat. Metode pemeriksaan histokimia mengungkapkan pengendapan sejumlah besar tembaga dan protein yang terikat tembaga. Septa fibrosa secara bertahap menghancurkan arsitektur hati, dan nodus regenerasi terbentuk. Yang terakhir sering kali terdistribusi secara tidak merata, sehingga sirosis terlihat di beberapa area biopsi, tetapi tidak di area lain. Di beberapa area, struktur lobular tidak terganggu. Pada tahap awal, kolestasis terbatas pada zona 1 (portal).

Deposisi hialin, serupa dengan yang diamati pada penyakit hati alkoholik, ditemukan dalam hepatosit dalam 25% kasus.

Berdasarkan gambaran histologisnya, dapat dibedakan menjadi 4 stadium:

• Tahap I - kerusakan parah pada saluran empedu;
• Tahap II - proliferasi saluran empedu;
• Stadium III - jaringan parut (fibrosis septum dan jembatan);
• Stadium IV - sirosis. Pentingnya pembagian ke dalam stadium-stadium tersebut kecil, karena perubahan pada hati bersifat fokal dan terjadi pada tingkat yang berbeda di berbagai bagiannya. Tidak ada perbedaan yang jelas antara stadium-stadium tersebut. Sangat sulit untuk membedakan antara stadium II dan III. Perjalanan penyakit ini ditandai dengan variabilitas yang signifikan; jika tidak ada gejala, gambaran yang sesuai dengan stadium III lanjut dapat diamati. Selain itu, beberapa biopsi telah menunjukkan bahwa stadium yang sama dapat bertahan selama bertahun-tahun.

• Hepatografi radioisotop dengan rose bengal berlabel 131I mengungkap adanya gangguan yang nyata pada fungsi ekskresi hati.
• Kolangiografi infus (dilakukan ketika hiperbilirubinemia tidak melebihi norma sebanyak 3-4 kali): mengungkapkan saluran empedu ekstrahepatik yang tidak berubah.

Kriteria diagnostik

1. Gatal-gatal kulit yang hebat, manifestasi ekstrahepatik (sindrom Sjogren kering, artritis reumatoid, dll.).
2. Peningkatan aktivitas enzim kolestasis dalam serum darah sebanyak 2-3 kali lipat dibandingkan normal.
3. Saluran empedu ekstrahepatik normal pada ultrasonografi dan pencitraan kontras sinar-X.
4. Deteksi antibodi antimitokondria dalam serum darah dengan titer lebih besar dari 1:40.
5. Meningkatnya kadar IgM dalam serum darah.
6. Perubahan karakteristik pada tusukan hati.

Diagnosis sirosis bilier primer ditegakkan bila terdapat kriteria ke-4 dan ke-6 atau 3-4 dari tanda-tanda di atas. Tidak adanya penanda virus hepatitis B, C, D juga harus diperhatikan.

[ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ]

Program survei

1. Analisis umum darah, urin, dan tinja. Analisis urin untuk bilirubin, urobilin, analisis tinja untuk sterkobilin.
2. Tes darah biokimia: penentuan total protein dan fraksi protein, kadar aminotransferase, tes sublimat dan timol; deteksi sindrom kolestatik biokimia (penentuan aktivitas alkali fosfatase, y-glutamil transpeptidase, 5-nukleotidase, bilirubin, kolesterol, lipoprotein, NEFA, tembaga). Penentuan urea dan kreatinin.
3. Tes darah imunologi: penentuan kandungan dan aktivitas limfosit T dan subpopulasinya, limfosit B, imunoglobulin, antibodi antimitokondria, faktor rheumatoid, antibodi terhadap otot polos, tiroglobulin, kompleks imun yang bersirkulasi.
4. Ultrasonografi hati, saluran empedu, limpa, ginjal.
5. Hepatografi radioisotop.
6. FEGDS.
7. Laparoskopi dengan biopsi hati yang ditargetkan; jika laparoskopi tidak memungkinkan, biopsi hati tusuk di bawah kendali ultrasonografi.
8. Kolangiografi infus (dengan hiperbilirubinemia melebihi norma sebanyak 3-4 kali) jika diagnosis banding dengan sirosis bilier sekunder diperlukan.

Perbedaan diagnosa

Paling sering, sirosis bilier primer pada hati harus dibedakan dari sirosis bilier sekunder, kolangitis sklerosis primer, hepatitis aktif kronis dengan sindrom kolestatik, kanker hati dan saluran empedu, dan kolestasis yang disebabkan oleh konsumsi obat-obatan.

Diagnosis banding antara sirosis bilier primer pada hati dan hepatitis aktif dengan sindrom kolestasis bisa sangat sulit dilakukan pada stadium awal sirosis bilier primer tanpa adanya gambaran histologis yang jelas, terutama karena sirosis bilier primer berlangsung lama sebagai kolangitis destruktif kronik tanpa tanda-tanda sirosis hati yang jelas.

Seringkali perlu untuk membedakan sirosis bilier primer dari hepatitis kolestatik yang diinduksi obat. Tidak seperti sirosis bilier primer, hepatitis kolestatik yang diinduksi obat ditandai dengan:

• riwayat mengonsumsi obat-obatan yang menyebabkan kolestasis (agen anabolik steroid, klorpromazin, kontrasepsi oral, metiltestosteron, klorpropamid, bugamid, sulfonamid, dll.);
• tidak adanya antibodi antimitokondria dalam darah;
• pada biopsi hati, kerusakan saluran empedu interlobular dan infiltrasi seluler pada saluran porta kurang jelas;
• Penghentian pengobatan menyebabkan perkembangan sebaliknya dari sindrom kolestatik.

Seringkali perlu untuk membedakan sirosis bilier primer dari penyakit kuning mekanis (subhepatik).

Dasar diagnosis pada kasus ini adalah penggunaan ultrasonografi (deteksi batu, tumor, kompresi eksternal duktus hepatikum komunis, duktus biliaris komunis), kolangiografi retrograde, tomografi terkomputasi, pada kasus yang diagnosisnya tidak jelas, laparoskopi dan bahkan laparotomi digunakan.

Diagnosis banding sirosis bilier primer

Penyakit	Keunikan	TAK BERGUNA	Biopsi hati
PBC	Wanita lebih sering sakit Disertai rasa gatal ALP serum tinggi	Terungkap	Cedera saluran empedu Kelompok sel limfoid Nekrosis bertahap kecil Lobulus utuh Kolestasis periseptal
Kolangitis sklerosis primer	Pria lebih sering sakit Terkait dengan kolitis ulseratif Didiagnosis dengan kolangiografi	Tidak ada atau titernya rendah	Fibrosis dan proliferasi saluran empedu Fibrosis kulit bawang pada saluran
Varian kolestatik dari sarkoidosis	Tidak ada perbedaan frekuensi berdasarkan jenis kelamin. Orang kulit hitam lebih sering sakit Disertai rasa gatal ALP serum tinggi Perubahan pada rontgen dada	Tidak ada	Sejumlah besar granuloma Perubahan sedang pada saluran empedu
Kolangiopati autoimun	Wanita lebih sering sakit Tingkat SF serum tinggi Titer AHA tinggi dalam serum	Tidak ada	Cedera saluran empedu Kelompok sel limfoid Nekrosis bertahap kecil
Reaksi obat kolestatik	Anamnesis Perkembangan dalam waktu 6 minggu sejak dimulainya minum obat Awal yang tajam	Tidak ada	Infiltrasi saluran portal oleh sel mononuklear, kadang-kadang eosinofil; pembentukan granuloma dan infiltrasi lemak

[ 39 ], [ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ]

Pengobatan sirosis bilier primer.

Sasaran pengobatan meliputi penghentian atau pembalikan patologi hati, pengobatan komplikasi (kolestasis kronis dan gagal hati), dan akhirnya transplantasi hati. Alkohol dan obat hepatotoksik apa pun harus dihindari. Asam ursodeoksikolat (4,3–5 mg/kg secara oral dua kali sehari atau 3,25–3,75 mg/kg secara oral empat kali sehari dengan makanan) mengurangi cedera hati, memperpanjang kelangsungan hidup, dan menunda transplantasi hati. Sekitar 20% pasien tidak menunjukkan perbaikan dalam parameter biokimia setelah 4 bulan pengobatan; pasien ini cenderung memiliki penyakit progresif dan memerlukan transplantasi hati dalam beberapa tahun. Obat lain yang diusulkan tidak meningkatkan hasil klinis keseluruhan atau memberikan hasil yang bertentangan; obat-obatan ini meliputi glukokortikoid, penisilamin, kolkisin, metotreksat, azatioprin, siklosporin, dan klorambusil.

Pruritus dapat diatasi dengan kolestiramin (6-8 g diminum dua kali sehari). Beberapa pasien dengan pruritus merespons asam ursodeoksikolat dan UFO; yang lain merespons rifampin atau antagonis opiat seperti naltrekson. Malabsorpsi lemak mungkin memerlukan kalsium dan vitamin A, D, E, dan K tambahan. Pada osteoporosis, suplementasi kalsium harus disertai dengan vitamin D, terapi olahraga, bifosfonat, estrogen, atau raloksifen. Pada stadium lanjut, pengobatan hipertensi portal atau sirosis mungkin diperlukan.

Transplantasi hati memberikan hasil yang sangat baik. Indikasi umumnya adalah penyakit hati yang tidak terkompensasi: perdarahan varises berulang, asites refrakter, pruritus berat, dan ensefalopati hepatik. Kelangsungan hidup pada satu tahun setelah transplantasi hati melebihi 90%; pada 5 tahun, lebih dari 80%. Sirosis bilier primer kambuh pada sekitar 15% pasien selama beberapa tahun pertama, meskipun temuan ini tidak signifikan secara klinis.

Pengobatan simptomatis

Pengobatan simtomatik sirosis bilier primer hati dilakukan pada semua pasien untuk mengurangi rasa gatal dan steatorrhea.

Hilangnya vitamin D dan kalsium akibat aliran empedu yang tidak mencukupi ke dalam usus menyebabkan osteomalasia, yang diobati dengan vitamin D dan kalsium tambahan. Osteoporosis jauh lebih umum dan memiliki signifikansi klinis yang jauh lebih besar. Sulit diobati, tetapi tetap membutuhkan kalsium, paparan sinar matahari, dan peningkatan aktivitas fisik. Terapi penggantian hormon dapat diberikan, meskipun ini meningkatkan risiko kanker payudara. Pengobatan kalsitonin terbukti tidak efektif.

Obat imunosupresan

Efektivitasnya rendah, jauh lebih rendah dibandingkan hepatitis kronis aktif autoimun, di mana pemberian kortikosteroid menghasilkan perbaikan yang signifikan. Azathioprine, penicillamine, dan chlorambucil telah terbukti tidak efektif. Penggunaan kortikosteroid dapat mengurangi manifestasi klinis dan memperbaiki parameter biokimia, tetapi dikaitkan dengan peningkatan resorpsi tulang, itulah sebabnya penggunaannya tidak diinginkan.

Penelitian kecil telah menunjukkan bahwa siklosporin A meredakan gejala dan memperbaiki parameter biokimia. Data biopsi hati menunjukkan perlambatan perkembangan penyakit. Penggunaan obat ini dibatasi oleh nefrotoksisitas dan efek hipertensinya; penggunaan jangka panjangnya tidak aman.

Metotreksat 15 mg secara oral seminggu sekali juga membantu mengurangi keparahan gejala dan menurunkan kadar alkali fosfatase dan bilirubin dalam serum. Biopsi hati menunjukkan penurunan peradangan. Indeks prognostik Mayo tidak berubah. Efek samping termasuk kecenderungan penurunan jumlah sel darah putih dan trombosit, yang menunjukkan mielotoksisitas reversibel. Pneumonitis interstisial terjadi pada 12-15% kasus dan membaik setelah penghentian pengobatan dan pemberian kortikosteroid. Metotreksat memiliki sedikit efek pada kelangsungan hidup. Efek obat pada perjalanan sirosis bilier primer sangat bervariasi. Secara umum, obat ini tidak boleh diresepkan untuk penyakit ini; obat ini hanya digunakan dalam uji klinis yang sedang berlangsung.

Kolkisin menghambat sintesis kolagen dan meningkatkan kerusakannya. Pada pasien dengan sirosis bilier primer, obat ini meningkatkan fungsi sintetik hati, tetapi tidak memengaruhi kelangsungan hidup. Kolkisin adalah obat yang murah dan hampir tidak memiliki efek samping, tetapi efektivitasnya pada sirosis bilier primer harus diakui minimal.

Asam ursodeoksikolat adalah asam empedu hidrofilik yang tidak beracun bagi hati, yang mengurangi kemungkinan hepatotoksisitas asam empedu endogen. Asam ini mahal, dan digunakan dalam dosis umum 13-15 mg per 1 kg berat badan dua kali sehari: setelah makan siang dan setelah makan malam. Sebuah studi terkontrol plasebo yang dilakukan di Prancis menunjukkan bahwa asam ursodeoksikolat memperlambat perkembangan penyakit, meningkatkan kelangsungan hidup, dan mengurangi kebutuhan transplantasi hati. Kadar bilirubin serum berkurang. Dengan kadar bilirubin awal yang tinggi dan adanya sirosis, hasil pengobatan menjadi lebih buruk. Sebuah studi yang dilakukan di Kanada menunjukkan hasil yang kurang menggembirakan: kadar bilirubin serum menurun, parameter biokimia membaik, tetapi manifestasi klinis, histologi hati, kelangsungan hidup, atau durasi pengobatan sebelum transplantasi hati tidak berubah. Dalam sebuah studi Mayo Clinic menggunakan plasebo, pasien yang menerima asam ursodeoksikolat hanya menunjukkan sedikit peningkatan dalam waktu yang dibutuhkan agar kadar bilirubin serum menjadi dua kali lipat. Histologi hati tidak berubah. Hasilnya lebih baik pada tahap awal penyakit. Sebuah meta-analisis dari semua penelitian tentang topik ini menunjukkan peningkatan yang signifikan tetapi kecil dalam kelangsungan hidup dan waktu untuk transplantasi hati. Asam ursodeoksikolat bukanlah obat mujarab untuk pengobatan sirosis bilier primer. Namun, obat ini harus diberikan kepada semua pasien kecuali mereka yang memiliki penyakit terminal yang dijadwalkan untuk transplantasi hati. Keputusan untuk mengobati pasien awal yang asimtomatik dengan asam ursodeoksikolat sulit; keputusan bersifat individual, dengan mempertimbangkan biaya pengobatan.

Pengobatan kombinasi dengan dosis obat yang lebih rendah mungkin lebih efektif, misalnya, kolkisin dan asam ursodeoksikolat atau asam ursodeoksikolat dan metotreksat dapat dikombinasikan.

Saat ini, belum ada terapi spesifik yang cukup efektif untuk sirosis bilier primer. Pada tahap awal penyakit, pemberian asam ursodeoksikolat dapat memberikan sedikit perbaikan.

Studi yang dilakukan memiliki banyak kekurangan, bersifat jangka pendek, dan melibatkan sejumlah kecil pasien. Dalam penyakit dengan perjalanan penyakit yang panjang dan bervariasi, sulit untuk mengidentifikasi efek jangka panjang yang signifikan secara statistik dari intervensi apa pun. Setiap studi harus menunjukkan jumlah pasien dalam setiap kelompok. Pada tahap awal penyakit yang asimtomatik, pasien yang merasa sehat tidak memerlukan perawatan sama sekali. Dengan prognosis yang tidak menguntungkan dan penyakit yang lanjut, efek pengobatan juga tidak mungkin terjadi. Studi harus mencakup kelompok-kelompok dalam tahap menengah penyakit. Ketika menilai efektivitas pengobatan apa pun, perlu untuk mengandalkan hasil uji klinis terkontrol yang besar.

Perdarahan dari varises esofagus dapat terjadi pada tahap awal, bahkan sebelum perkembangan sirosis nodular sejati. Oleh karena itu, tidak mengherankan bahwa shunting portokaval pada pasien tersebut memberikan efek positif. Ensefalopati hepatik jarang terjadi. Hasil pengobatan pasien dari kelompok risiko rendah sangat baik. Dalam beberapa kasus, shunting portosistemik intrahepatik transjugular dengan stent efektif.

Batu empedu tidak boleh diangkat kecuali jika menimbulkan rasa sakit yang hebat atau terletak di saluran empedu umum. Indikasi untuk kolesistektomi sangat jarang, dan pasien tidak dapat mentoleransinya dengan baik.

Transplantasi hati

Transplantasi hati diindikasikan ketika aktivitas pasien menurun drastis, dan pasien tersebut hampir tidak dapat meninggalkan rumah. Indikasi transplantasi hati juga mencakup pruritus yang sulit diatasi, asites, ensefalopati hepatik, perdarahan dari varises esofagus, dan infeksi berulang. Transplantasi lebih berhasil dan hemat biaya jika dilakukan pada tahap awal penyakit. Pasien mungkin harus dirujuk ke pusat transplantasi hati ketika kadar bilirubin serum mencapai 150 μmol/L (9 mg%).

Tingkat kelangsungan hidup setelah transplantasi meningkat secara signifikan. Tingkat kelangsungan hidup satu tahun setelah transplantasi hati adalah 85-90%, dan tingkat kelangsungan hidup lima tahun mencapai 60-70%. Dalam 25% kasus, transplantasi ulang diperlukan, biasanya karena perkembangan sindrom saluran empedu yang menghilang. Setelah operasi, kondisi pasien sering kali membaik secara signifikan.

Meskipun titer AMA serum menurun dalam beberapa bulan pertama, titer tersebut kemudian meningkat lagi. Penyakit ini mungkin kambuh akibat kerusakan pada hati yang ditransplantasi. Dalam satu kelompok, bukti histologis kekambuhan pada 1 tahun setelah transplantasi ditemukan pada 16% pasien. Gejala penyakit biasanya tidak ada, meskipun gatal-gatal timbul pada beberapa pasien.

Selama 1-3 bulan pertama, kepadatan tulang menurun, yang dapat menimbulkan konsekuensi yang fatal. Osteoporosis kemungkinan disebabkan oleh istirahat di tempat tidur dan terapi kortikosteroid. 9-12 bulan setelah transplantasi, pembentukan tulang baru dan peningkatan kepadatannya dimulai.

Kolangiopati imun

Pada hampir 5% pasien dengan onset penyakit yang menyerupai sirosis bilier primer, AMA tidak terdeteksi dalam serum. Pada saat yang sama, titer AHA dan antibodi terhadap aktin yang tinggi terdeteksi dalam serum. Manifestasi klinis penyakit ini biasanya tidak ada. Perubahan histologis di hati sesuai dengan gambaran pada sirosis bilier primer. Pemberian prednisolon menyebabkan beberapa perbaikan dalam parameter klinis dan biokimia. Secara histologis, penurunan peradangan diamati di hati, tetapi kerusakan saluran empedu tetap ada, dan kadar GGT dalam serum sangat tinggi. Penyakit dalam kasus ini merupakan kombinasi dari sirosis bilier primer dan hepatitis kronis autoimun.

Ramalan cuaca

Perjalanan sirosis bilier primer tanpa adanya gejala tidak dapat diprediksi, sehingga menimbulkan kesulitan yang signifikan dalam mendiagnosis penyakit pada pasien dan anggota keluarganya. Dalam beberapa kasus, gejala tidak muncul sama sekali, sementara pada kasus lain, terjadi kemunduran progresif. Saat ini, pasien dengan sirosis bilier primer pada stadium terminal dapat diselamatkan dengan transplantasi hati.

Harapan hidup pada sirosis bilier primer asimtomatik tidak berkurang dibandingkan dengan populasi. Periode waktu untuk perkembangan gejala yang dijelaskan dalam literatur sangat bervariasi, yang mungkin ditentukan oleh karakteristik kelompok pasien yang diteliti dan metode penelitian. Durasi penyakit bergantung pada waktu diagnosis. Pusat-pusat spesialis, seperti Mayo Clinic atau Royal Free Hospital, biasanya menangani pasien dengan stadium penyakit lanjut, sehingga kemungkinan manifestasi klinis lebih tinggi bagi mereka dibandingkan pasien di pusat-pusat regional, seperti Oslo atau Newcastle. Secara umum, manifestasi klinis pada pasien dengan sirosis bilier primer asimtomatik berkembang setelah 2-7 tahun.

Dalam kasus manifestasi klinis, prognosis sangatlah penting, karena memungkinkan penentuan waktu yang optimal untuk transplantasi hati. Jika kadar bilirubin serum secara konstan lebih tinggi dari 100 μmol/l (6 mg%), harapan hidup pasien tidak akan melebihi 2 tahun. Selain itu, kelangsungan hidup berkurang jika terdapat manifestasi klinis, pada pasien lanjut usia, dengan hepatosplenomegali, asites, dan kadar albumin serum di bawah 435 μmol/l (3 g%). Prognosis lebih buruk jika nekrosis bertahap, kolestasis, fibrosis jembatan, dan sirosis terdeteksi dalam pemeriksaan histologis.

Varises berkembang pada 31% pasien setelah rata-rata 5,6 tahun, dan 48% dari mereka kemudian mengalami pendarahan. Kemungkinan terjadinya varises lebih tinggi jika terdapat kadar bilirubin serum yang tinggi dan perubahan histologis yang signifikan. Ketika varises esofagus terdeteksi, tingkat kelangsungan hidup 1 tahun adalah 83% dan kelangsungan hidup 3 tahun adalah 59%. Setelah pendarahan pertama, tingkat kelangsungan hidup 1 tahun adalah 65% dan kelangsungan hidup 3 tahun adalah 46%.

Tidak ada model yang dapat memperkirakan kelangsungan hidup pasien secara akurat. Model-model ini tidak memperhitungkan sejumlah faktor yang mencerminkan dinamika penyakit. Model-model ini tidak dapat memprediksi komplikasi mendadak yang mengancam jiwa, seperti pendarahan dari varises.

Tahap terminal berlangsung sekitar 1 tahun dan ditandai dengan penyakit kuning yang memburuk dengan cepat disertai dengan resolusi xantoma dan pruritus. Kadar albumin serum dan kolesterol total menurun. Edema dan asites berkembang. Tahap terminal ditandai dengan episode ensefalopati hepatik dengan perdarahan yang sulit dihentikan, biasanya dari varises esofagus. Kematian juga dapat terjadi akibat infeksi bersamaan, terkadang sepsis, yang disebabkan oleh bakteri gram negatif.

Sirosis bilier primer biasanya berkembang ke stadium terminal dalam waktu 15 hingga 20 tahun, meskipun jangka waktu ini bervariasi. Sirosis bilier primer mungkin tidak memengaruhi kualitas hidup selama bertahun-tahun. Pada pasien asimtomatik, tanda-tanda klinis biasanya muncul setelah 2 hingga 7 tahun, tetapi mungkin muncul setelah 10 hingga 15 tahun. Setelah timbulnya gejala klinis, kelangsungan hidup rata-rata adalah 10 tahun. Tanda-tanda prognostik dari perkembangan penyakit yang cepat meliputi memburuknya gejala dengan cepat, perkembangan perubahan histologis, usia lanjut, munculnya edema, adanya penyakit autoimun terkait, dan perubahan bilirubin, albumin, PT, atau INR. Prognosisnya tidak baik jika gatal-gatal pada kulit menghilang, xantoma mengecil, dan kadar kolesterol serum menurun.

Sirosis bilier primer adalah penyakit hati autoimun yang ditandai dengan kerusakan progresif pada saluran empedu intrahepatik, yang menyebabkan kolestasis, sirosis, dan gagal hati. Pasien biasanya tidak bergejala saat pemeriksaan tetapi mungkin mengeluh kelelahan atau memiliki ciri-ciri kolestasis (misalnya, pruritus, steatorea) dan sirosis (misalnya, hipertensi portal, asites). Tes laboratorium menunjukkan kolestasis, peningkatan kadar IgM, dan antibodi antimitokondria yang khas dalam serum. Biopsi hati biasanya diperlukan untuk memverifikasi diagnosis dan stadium penyakit. Perawatan meliputi asam ursodeoksikolat, kolestiramin (untuk pruritus), vitamin larut lemak tambahan, dan, jika penyakit berlanjut, transplantasi hati.

[ 44 ]