Splenomegali hampir selalu sekunder akibat penyakit lain, yang jumlahnya banyak, serta kemungkinan cara untuk mengklasifikasikannya. Penyakit mieloproliferatif dan limfoproliferatif, penyakit penyimpanan (misalnya, penyakit Gaucher), dan penyakit jaringan ikat merupakan penyebab splenomegali yang paling umum di daerah beriklim sedang, sedangkan penyakit menular (misalnya, malaria, kala-azar) mendominasi di daerah tropis.