Glomerulosklerosis segmental fokal

Glomerulosklerosis segmental fokal merupakan varian glomerulonefritis yang sangat langka, diamati pada 5-10% pasien dewasa dengan glomerulonefritis kronis (selama 20 tahun terakhir - pada 6%).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Penyebab glomerulosklerosis segmental fokal.

Seperti halnya perubahan glomerulus minimal, pada glomerulosklerosis segmental fokal, patologi utamanya adalah kerusakan sel epitel (podosit), yang hanya dapat dideteksi dengan mikroskop elektron, dan kemungkinan peran faktor yang sama yang bertanggung jawab atas permeabilitas vaskular dan "podocytosis" dibahas. Namun, pada glomerulosklerosis segmental fokal, perubahan podosit yang tidak mampu bereplikasi secara bertahap menyebabkan perkembangan sklerosis. Kemungkinan peran faktor patologis yang bersirkulasi didukung oleh deskripsi seorang wanita dengan glomerulosklerosis segmental fokal yang resistan terhadap steroid yang melahirkan dua anak dengan proteinuria dan hipoalbuminemia: pada kedua anak, proteinuria dan sindrom nefrotik menghilang, masing-masing, 2 dan 3 minggu setelah kelahiran.

Meskipun terjadi perubahan morfologi sedang, perjalanan penyakitnya progresif, remisi lengkap jarang terjadi. Prognosisnya serius, terutama pada sindrom nefrotik; ini adalah salah satu varian glomerulonefritis yang paling tidak menguntungkan, jarang merespons terapi imunosupresif aktif. Remisi spontan sangat jarang terjadi. Pada orang dewasa, kelangsungan hidup 5 tahun adalah 70-73%.

Jika secara umum ini merupakan varian nefritis yang sangat langka pada orang dewasa, maka di antara pasien dengan gagal ginjal terminal, persentasenya meningkat secara signifikan. Jadi, menurut USRDS (pendaftaran pasien dengan gagal ginjal terminal di AS), yang diterbitkan pada tahun 1998, di antara 12.970 pasien dengan bentuk morfologi glomerulonefritis yang diketahui yang menerima terapi penggantian ginjal pada tahun 1992-1996, 6497 (50%) mengalami glomerulosklerosis segmental fokal.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Gejala glomerulosklerosis segmental fokal.

Gejala glomerulosklerosis segmental fokal ditandai dengan sindrom nefrotik (67% kasus) atau proteinuria persisten, pada sebagian besar pasien dikombinasikan dengan hematuria (meskipun makrohematuria jarang terjadi), pada setengahnya - dengan hipertensi arteri.

Hal ini diamati pada 15-20% pasien yang menderita sindrom nefrotik, lebih sering pada anak-anak, di mana glomerulosklerosis segmental fokal merupakan penyebab paling umum dari sindrom nefrotik resistan steroid.

Secara morfologis, penyakit ini ditandai oleh glomerulosklerosis segmental (segmen individu glomeruli menjadi sklerotik) pada sebagian glomeruli (perubahan fokal); glomeruli yang tersisa tetap utuh pada awal penyakit.

Pemeriksaan imunohistokimia menunjukkan IgM. Seringkali jenis perubahan morfologi ini sulit dibedakan dari "perubahan minimal" glomerulus; kemungkinan transisi "perubahan minimal" menjadi glomerulosklerosis segmental fokal (FSGS) dibahas. Ada pendapat, yang tidak disetujui oleh semua penulis, bahwa ini adalah varian dengan tingkat keparahan yang berbeda atau stadium yang berbeda dari penyakit yang sama, yang disatukan oleh istilah "sindrom nefrotik idiopatik".

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Pengobatan glomerulosklerosis segmental fokal.

Pasien dengan glomerulosklerosis segmental fokal tanpa sindrom nefrotik dengan gambaran klinis nefritis laten atau hipertensi memiliki prognosis yang relatif baik (kelangsungan hidup ginjal 10 tahun >80%). Terapi imunosupresif aktif biasanya tidak diindikasikan untuk pasien ini (kecuali untuk kasus ketika peningkatan aktivitas dimanifestasikan oleh tanda-tanda lain - sindrom nefritik akut). Pada glomerulosklerosis segmental fokal tanpa sindrom nefrotik, obat antihipertensi diindikasikan, terutama ACE inhibitor, yang memiliki efek antiproteinuria dan memperlambat perkembangan dan progresi gagal ginjal kronis, sedangkan target tekanan darah harus 120-125/80 mm Hg.

Pada pasien dengan glomerulosklerosis segmental fokal dengan sindrom nefrotik, prognosisnya serius: gagal ginjal terminal (TRF) terjadi setelah 6-8 tahun, dan dengan proteinuria >14 g/24 jam - setelah 2-3 tahun.

Perkembangan remisi sindrom nefrotik secara signifikan meningkatkan prognosis. Dengan demikian, di antara pasien yang menanggapi pengobatan dengan remisi lengkap atau sebagian, frekuensi gagal ginjal terminal selama 5,5 tahun pengamatan adalah 28% dibandingkan dengan 60% pada pasien yang resistan. Prognosis juga bergantung pada stabilitas remisi: kekambuhan sindrom nefrotik membuat prognosis seburuk pada pasien yang awalnya resistan. Namun, pada awal penyakit, tidak ada tanda klinis atau morfologis yang dapat diandalkan yang dapat memprediksi hasil pengobatan glomerulosklerosis segmental fokal. Indikator prognosis terbaik pada pasien dengan glomerulosklerosis segmental fokal dengan sindrom nefrotik adalah fakta respons terhadap pengobatan glomerulosklerosis segmental fokal - perkembangan remisi sindrom nefrotik.

Selama ini, pengobatan glomerulosklerosis segmental fokal dengan sindrom nefrotik dengan imunosupresan dianggap sia-sia. Kini telah terbukti bahwa remisi lengkap atau sebagian dapat terjadi pada beberapa pasien dengan pengobatan jangka panjang. Peningkatan frekuensi remisi dikaitkan dengan peningkatan durasi terapi glukokortikoid awal. Dalam penelitian yang mencapai frekuensi remisi tinggi, dosis awal prednisolon [biasanya 1 mg/kg/hari) hingga 80 mg/hari] dipertahankan selama 2-3 bulan dan kemudian dikurangi secara bertahap selama pengobatan berikutnya.

Di antara pasien dewasa yang merespons pengobatan glukokortikoid untuk glomerulosklerosis segmental fokal, kurang dari 1/3 mengalami remisi lengkap dalam waktu 2 bulan, dan sebagian besar dalam waktu 6 bulan sejak dimulainya terapi. Waktu yang dibutuhkan untuk mencapai remisi lengkap rata-rata 3-4 bulan. Berdasarkan hal ini, saat ini diusulkan untuk mendefinisikan resistensi steroid pada pasien dewasa dengan glomerulosklerosis segmental fokal primer sebagai sindrom nefrotik yang menetap setelah 4 bulan pengobatan dengan prednisolon dengan dosis 1 mg/kg x hari).

Pengobatan kortikosteroid pada glomerulosklerosis segmental fokal dengan glomerulosklerosis segmental fokal primer diindikasikan bila terdapat sindrom nefrotik; fungsi ginjal relatif terjaga (kreatinin tidak lebih dari 3 mg%); tidak adanya kontraindikasi absolut untuk terapi kortikosteroid.

Bila sindrom nefrotik terjadi pertama kali, maka diberikan resep sebagai berikut:

• prednisolon dengan dosis 1-1,2 mg/kg/hari) selama 3-4 bulan;
• jika remisi lengkap atau sebagian berkembang, dosis dikurangi menjadi 0,5 mg/kg/hari (atau 60 mg setiap dua hari) dan pengobatan glomerulosklerosis segmental fokal dilanjutkan selama 2 bulan lagi, setelah itu prednisolon dihentikan secara bertahap (selama 2 bulan);
• pada pasien yang tidak merespon pengobatan awal, dosis prednisolon dapat dikurangi lebih cepat - dalam waktu 4-6 minggu;
• untuk pasien yang berusia di atas 60 tahun, prednisolon diresepkan setiap dua hari (1-2 mg/kg selama 48 jam, maksimum 120 mg selama 48 jam) - hasilnya sebanding dengan efek pada pasien muda yang menerima prednisolon setiap hari. Hal ini dapat dijelaskan oleh penurunan pembersihan kortikosteroid yang berkaitan dengan usia, yang memperpanjang efek imunosupresifnya;
• Sitostatika yang dikombinasikan dengan glukokortikoid sebagai terapi awal tidak meningkatkan frekuensi remisi dibandingkan dengan glukokortikoid saja. Namun, di masa mendatang, pasien yang menerima sitostatika mengalami lebih sedikit kekambuhan daripada yang hanya menerima kortikosteroid (18% dibandingkan dengan 55%), yaitu remisi lebih stabil. Jika remisi berlangsung lebih dari 10 tahun, kemungkinan kekambuhan rendah.

Pengobatan kekambuhan pada pasien yang merespon pengobatan glukokortikoid

• Pada pasien dewasa dengan glomerulosklerosis segmental fokal sensitif steroid, kekambuhan diamati lebih jarang dibandingkan dengan anak-anak, dan dalam sebagian besar kasus (>75%), remisi sindrom nefrotik dapat dicapai lagi dengan pengobatan berulang.
• Pada kekambuhan lanjut (6 bulan atau lebih setelah penghentian kortikosteroid), pemberian glukokortikoid berulang sudah cukup untuk mencapai remisi.
• Bila terjadi eksaserbasi yang sering (2 kali atau lebih kekambuhan dalam kurun waktu 6 bulan atau 3-4 kali kekambuhan dalam kurun waktu 1 tahun), begitu pula bila terjadi ketergantungan steroid atau tidak diinginkannya dosis tinggi glukokortikoid, maka diindikasikan obat sitostatika atau siklosporin A.
• Terapi sitostatik memungkinkan remisi berulang tercapai pada 70% pasien yang sensitif terhadap steroid. Siklofosfamid (2 mg/kg) atau klorbutin (0,1-0,2 mg/kg) selama 8-12 minggu sering dikombinasikan dengan prednisolon jangka pendek [1 mg/kg x hari) selama 1 bulan dengan penghentian berikutnya].
• Siklosporin [5-6 mg/(kg x hari) dalam 2 dosis] juga sangat efektif pada pasien yang sensitif terhadap steroid: sebagian besar mencapai remisi dalam waktu 1 bulan. Namun, mempertahankan remisi biasanya memerlukan penggunaan obat secara terus-menerus: pengurangan dosis atau penghentian menyebabkan kekambuhan pada 75% kasus.

Pengobatan glomerulosklerosis segmental fokal yang resistan terhadap steroid

Ini adalah masalah yang paling sulit. Dua pendekatan digunakan - pengobatan dengan sitostatika atau siklosporin A.

• Siklofosfamid atau klorbutin, berapa pun durasinya (dari 2-3 hingga 18 bulan), menyebabkan remisi pada kurang dari 20% pasien yang resistan terhadap steroid. Dalam pengamatan kami, remisi berkembang pada 25% dari mereka setelah 8-12 kali terapi denyut dengan siklofosfamid.
• Siklosporin, terutama dalam kombinasi dengan prednisolon dosis rendah, menyebabkan remisi dengan frekuensi yang hampir sama (25% pasien); jika remisi tidak terjadi dalam waktu 4-6 bulan, pengobatan lebih lanjut untuk glomerulosklerosis segmental fokal dengan siklosporin tidak ada gunanya. Dalam pengamatan kami, siklosporin menyebabkan remisi pada 7 dari 10 pasien dengan glomerulosklerosis segmental fokal dengan sindrom nefrotik yang bergantung pada steroid atau resistan.

S. Ponticelli dkk. (1993) melaporkan 50% remisi (21% lengkap dan 29% parsial) dalam pengobatan siklosporin pada orang dewasa yang resistan terhadap steroid dengan sindrom nefrotik dan glomerulosklerosis segmental fokal. Namun, penulis mendefinisikan resistensi steroid sebagai tidak adanya respons setelah 6 minggu pengobatan dengan prednisolon 1 mg / (kg x hari), yang tidak memenuhi kriteria modern (4 bulan pengobatan glomerulosklerosis segmental fokal yang tidak berhasil). Setelah penghentian obat, tingkat kekambuhan tinggi, tetapi jumlah kasus gagal ginjal terminal 3 kali lebih sedikit dibandingkan pada pasien yang menerima plasebo. Pada beberapa pasien, yang remisinya dipertahankan oleh siklosporin untuk waktu yang lama (setidaknya satu tahun), menjadi mungkin untuk menghentikan obat secara perlahan tanpa kambuh.

Dengan demikian, walaupun tidak ada pendekatan yang cukup efektif pada pasien dengan resistensi steroid, siklosporin tampaknya memiliki beberapa keunggulan dibandingkan sitostatika.

Siklosporin harus digunakan dengan hati-hati pada pasien dengan glomerulosklerosis segmental fokal dengan gagal ginjal dan perubahan tubulointerstitial yang sudah ada sebelumnya. Pada pasien yang memerlukan pengobatan lanjutan dengan siklosporin selama lebih dari 12 bulan, biopsi ginjal ulang diperlukan untuk menilai tingkat nefrotoksisitas (tingkat keparahan sklerosis interstitial).

Pengobatan non-imun untuk glomerulosklerosis segmental fokal

Pada glomerulosklerosis segmental fokal, inhibitor ACE paling efektif; beberapa keberhasilan juga dapat dicapai dengan terapi penurun lipid.

Oleh karena itu, dalam menangani pasien dengan glomerulosklerosis segmental fokal, perlu berpedoman pada ketentuan sebagai berikut:

• kesimpulan tentang resistensi steroid pada pasien dengan glomerulosklerosis segmental fokal dan sindrom nefrotik hanya dapat dibuat setelah 3-4 bulan pengobatan dengan kortikosteroid;
• sitostatika dan siklosporin A lebih efektif pada pasien dengan sindrom nefrotik sensitif steroid (diindikasikan untuk kekambuhan yang sering atau ketergantungan steroid), tetapi dapat menyebabkan remisi pada 20-25% kasus yang resistan terhadap steroid;
• Jika terapi imunosupresif tidak efektif atau tidak mungkin, ACE inhibitor dan obat penurun lipid diindikasikan.

Ramalan cuaca

Prognosis glomerulosklerosis segmental fokal diperburuk oleh faktor-faktor berikut:

• adanya sindrom nefrotik;
• hematuria parah;
• hipertensi arteri;
• hiperkolesterolemia berat;
• kurangnya respon terhadap terapi.

Tingkat kelangsungan hidup 10 tahun pasien dengan glomerulosklerosis segmental fokal dengan sindrom nefrotik (91) adalah 50%, dan tanpa sindrom nefrotik (44) - 90%. Menurut literatur, gagal ginjal terminal berkembang setelah 5 tahun pada 55% pasien yang tidak merespons terapi pada penerimaan pertama dan hanya pada 3% dari mereka yang merespons. Di antara tanda-tanda morfologi prognosis yang buruk adalah perkembangan sklerosis di daerah gagang glomerulus, perubahan parah pada tubulus, interstitium dan pembuluh darah, serta hipertrofi glomerulus. Ukuran glomerulus merupakan prediktor yang baik untuk kelangsungan hidup ginjal dan respons terhadap steroid.

Bentuk morfologi khusus glomerulosklerosis segmental fokal dengan prognosis yang sangat tidak baik juga dibedakan - glomerulopati kolaps, di mana terjadi kolaps kapiler glomerulus, serta hipertrofi dan hiperplasia sel epitel yang nyata, mikrokista tubulus, distrofi epitel tubulus, dan edema interstisial. Gambaran yang sama dijelaskan pada infeksi HIV dan penyalahgunaan heroin. Gambaran klinis ditandai dengan sindrom nefrotik berat, peningkatan awal kreatinin serum.

Rasa tidak enak badan dan demam kadang-kadang diamati, mengarah pada diskusi tentang kemungkinan etiologi virus.

Glomerulosklerosis segmental fokal cukup sering kambuh dalam transplantasi - pada sekitar 1/4 pasien, lebih sering pada anak-anak. Kasus familial glomerulosklerosis segmental fokal telah dijelaskan, yang ditandai dengan perjalanan penyakit yang progresif, resistensi terhadap terapi steroid dan kekambuhan glomerulosklerosis segmental fokal setelah transplantasi.

Masalah glomerulosklerosis segmental fokal menjadi rumit karena perubahan morfologi yang sama mungkin terjadi pada kondisi patologis lainnya - pada nefropati refluks, penurunan massa parenkim ginjal (misalnya, pada ginjal sisa - setelah pengangkatan 5/6 parenkim yang berfungsi dalam suatu percobaan), obesitas patologis, kelainan genetik, metabolik (lipid, glukosa), aksi faktor hemodinamik (hipertensi arteri, iskemia, hiperfiltrasi), dll.

[ 17 ], [ 18 ]