Hipotiroidisme pada wanita hamil

Hipotiroidisme selama kehamilan merupakan sindrom klinis yang disebabkan oleh kekurangan hormon tiroid jangka panjang dan terus-menerus dalam tubuh atau penurunan efek biologisnya pada tingkat jaringan.

Kehamilan merupakan masa yang memberikan tekanan fisiologis yang besar bagi ibu dan janin. Bila kehamilan dipersulit oleh gangguan endokrin seperti hipotiroidisme, potensi efek buruk pada ibu dan janin bisa sangat besar.

Wanita dengan hipotiroidisme mengalami penurunan kesuburan; bahkan jika mereka hamil, risiko aborsi meningkat, dan risiko hipertensi gestasional, anemia, solusio plasenta, dan perdarahan pascapersalinan meningkat.[ 1 ] Risiko komplikasi ini lebih tinggi pada wanita dengan hipotiroidisme nyata daripada hipotiroidisme subklinis.

Epidemiologi

Di daerah dengan defisiensi yodium ringan, kehamilan merupakan faktor yang cukup kuat dalam merangsang kelenjar tiroid. Fungsi tiroid dirangsang selama kehamilan dengan meningkatkan derajat pengikatan hormon tiroid ke protein darah, meningkatkan kadar human chorionic gonadotropin (hCG), yang memiliki efek "tirotropik" yang lemah, pasokan yodium yang tidak mencukupi kekelenjar tiroid ibu karena peningkatan ekskresi yodium dalam urin selama kehamilan dan konsumsi yodium oleh kompleks fetoplasenta, serta peningkatan deiodinasi tiroksin plasenta (T4). Semua mekanisme di atas bersifat fisiologis adaptif dan, dengan adanya jumlah yodium yang cukup, mengarah pada fakta bahwa produksi hormon tiroid pada paruh pertama kehamilan meningkat sebesar 30-50%. Pengurangan asupan yodium selama kehamilan menyebabkan stimulasi kronis kelenjar tiroid, hipotiroksinemia gestasional relatif (peningkatan produksi T4 hanya 15-20%) dan pembentukan gondok, baik pada ibu maupun janin.

Insiden hipotiroidisme yang baru terdiagnosis selama kehamilan (menurut berbagai sumber) berkisar antara 2 hingga 5%. Prevalensi antibodi peroksidase tiroid pada populasi wanita hamil adalah 5–14%. Prevalensi antibodi tiroid (bahkan dengan fungsi dan struktur awal kelenjar tiroid yang normal) selama kehamilan disertai dengan peningkatan risiko aborsi spontan pada tahap awal, manifestasi hipotiroidisme, dan perkembangan tiroiditis pascapersalinan.

Dalam hal ini, menurut rekomendasi modern, semua wanita yang tinggal di zona kekurangan yodium, pada usia kehamilan 8–12 minggu (dan optimal pada tahap perencanaan kehamilan), perlu menentukan kadar hormon perangsang tiroid (TSH), T4 bebas dan antibodi terhadap peroksidase tiroid dalam serum darah.

Prevalensi hipotiroidisme selama kehamilan diperkirakan sebesar 0,3–0,5% untuk hipotiroidisme nyata dan 2–3% untuk hipotiroidisme subklinis.[ 2 ]

Penyebab hipotiroidisme pada wanita hamil

Tiroiditis autoimun merupakan penyebab hipotiroidisme yang paling umum selama kehamilan. Penyebab lainnya meliputi ablasi radioiodin pada kelenjar tiroid untuk pengobatan hipertiroidisme atau kanker tiroid, pembedahan untuk tumor tiroid, dan, yang lebih jarang terjadi, hipotiroidisme sentral, termasuk kelenjar tiroid ektopik, dan obat-obatan seperti rifampin dan fenitoin, yang mempercepat metabolisme tiroid. Akan tetapi, kekurangan yodium tetap menjadi salah satu penyebab utama hipotiroidisme, baik yang nyata maupun subklinis, di seluruh dunia.

Gejala hipotiroidisme pada wanita hamil

Hipotiroidisme selama kehamilan biasanya tidak bergejala, terutama dalam bentuk subklinis. Tanda dan gejala yang menunjukkan hipotiroidisme meliputi penambahan berat badan yang tidak memadai, intoleransi terhadap dingin, kulit kering, dan relaksasi refleks tendon dalam yang tertunda. Gejala lain seperti sembelit, kelelahan, dan kelesuan umumnya dikaitkan dengan kehamilan.

Hipotiroidisme subklinis

Hipotiroidisme subklinis didefinisikan sebagai peningkatan TSH dengan konsentrasi FT4 dan FT3 normal. Prevalensi hipotiroidisme subklinis selama kehamilan diperkirakan 2–5%.[ 3 ] Kondisi ini hampir selalu asimtomatik. Wanita dengan hipotiroidisme subklinis lebih mungkin positif terhadap antibodi TPO daripada wanita eutiroid (31% vs. 5%).[ 4 ] Etiologinya mirip dengan hipotiroidisme nyata. Karena banyak penelitian telah menunjukkan bahwa hipotiroidisme subklinis berhubungan dengan hasil maternal dan fetal yang buruk, sebagian besar pedoman merekomendasikan terapi penggantian tiroksin pada wanita dengan hipotiroidisme subklinis. Namun, meskipun pengobatan tiroksin telah terbukti meningkatkan hasil obstetrik, pengobatan tersebut belum terbukti mengubah perkembangan neurologis jangka panjang pada keturunannya.

Formulir

Perbedaan dibuat antara hipotiroidisme primer, yang disebabkan oleh penurunan jumlah jaringan tiroid yang berfungsi, dan hipotiroidisme sentral (hipofisis dan hipotalamus).

Bahaya Hipotiroidisme Bagi Ibu dan Janin

Pengobatan hipotiroidisme ibu yang tidak adekuat dapat mengakibatkan komplikasi kehamilan seperti keguguran spontan (19,8%), toksikosis dini (33%), ancaman penghentian kehamilan pada berbagai tahap gestasi (62%), anemia defisiensi besi (66%), gestosis (11,2%), insufisiensi fetoplasenta (70%), solusio plasenta (5%), kematian janin intrauterin (2–7%), dan perdarahan pascapersalinan (4,2%).

Pada janin, aliran tiroksin ibu melalui plasenta pada awal kehamilan dapat memainkan peran penting dalam perkembangan otak normal. Dengan demikian, kami mengamati manifestasi ensefalopati perinatal pada 19,8% anak. Frekuensi hipoksia dan asfiksia antenatal dan intranatal di antara kelompok bayi baru lahir ini adalah 19,6%, hipotrofi - 13,7%. Bahkan ketika lahir sehat, 50% anak dari ibu dengan hipotiroidisme yang tidak terkompensasi dengan baik mungkin mengalami gangguan pubertas, penurunan fungsi intelektual, dan morbiditas tinggi. Pada anak yang lahir dari ibu dengan kadar antibodi peroksidase tiroid yang meningkat, bahkan dengan fungsi tiroid yang normal, risiko retardasi mental meningkat.

Komplikasi dan konsekuensinya

Hipotiroidisme ibu yang tidak diobati dapat menyebabkan kelahiran prematur, berat badan lahir rendah, dan kegagalan pernapasan pada bayi baru lahir.

Sejumlah penelitian oleh Man et al., [ 5 ] Haddow et al., [ 6 ] dan penelitian yang lebih baru oleh Rowett et al. dan Pop et al., [ 7 ] telah memberikan bukti yang meyakinkan bahwa anak-anak yang lahir dari ibu dengan hipotiroidisme memiliki risiko yang meningkat secara signifikan terhadap gangguan pada IQ, kinerja perkembangan saraf, dan kemampuan belajar. Anak-anak yang lahir dari wanita yang tidak diobati dengan hipotiroidisme memiliki IQ yang 7 poin lebih rendah daripada IQ rata-rata anak-anak yang lahir dari wanita sehat dan wanita yang menerima suplemen tiroksin. Risiko ini berlaku tidak hanya untuk anak-anak yang lahir dari wanita yang tidak diobati tetapi juga untuk wanita yang menerima suplemen suboptimal. Penelitian oleh Rowett et al. menunjukkan bahwa anak-anak ini memiliki defisit ringan dalam kecerdasan umum, tetapi kemampuan visual-spasial, bahasa, keterampilan motorik halus, dan kemampuan prasekolah tidak terpengaruh. Penelitian ini menyoroti perlunya tindak lanjut yang memadai bagi wanita setelah dimulainya pengobatan.

Anak-anak yang lahir dari ibu yang kekurangan yodium bernasib lebih buruk: rata-rata defisit IQ global lebih dari 10 poin, dan banyak juga yang mengalami gangguan hiperaktivitas defisit perhatian.[ 8 ]

Diagnostik hipotiroidisme pada wanita hamil

Pada hipotiroidisme primer subklinis, peningkatan konsentrasi hormon perangsang tiroid yang terisolasi dideteksi dengan kadar T4 bebas yang normal; pada hipotiroidisme primer yang nyata, kombinasi kadar TSH yang meningkat dan konsentrasi T4 bebas yang menurun dideteksi. Pada hipotiroidisme sekunder, kadar TSH dan T4 berkurang.

Pada hampir 90% kasus, penyebab hipotiroidisme spontan adalah tiroiditis autoimun. Dasar diagnosis tiroiditis autoimun, menurut rekomendasi Asosiasi Endokrinologi Rusia (2002), dianggap sebagai tanda-tanda klinis dan laboratorium "utama" berikut.

• Hipotiroidisme primer (nyata atau subklinis persisten).
• Adanya antibodi terhadap jaringan tiroid dan tanda-tanda ultrasonografi patologi autoimun (peningkatan volume dalam bentuk hipertrofik, penurunan atau peningkatan difus dalam ekogenisitas dan heterogenitas jaringan tiroid). Antibodi antitiroid ( antibodi terhadap tiroglobulin, antibodi terhadap peroksidase tiroid) ditentukan pada tiroiditis autoimun dalam 80-90% kasus, dan, sebagai aturan, dalam titer yang sangat tinggi. Di antara antibodi terhadap jaringan tiroid, antibodi terhadap peroksidase tiroid sangat penting dalam diagnosis penyakit autoimun, karena pembawaan antibodi terhadap tiroglobulin yang terisolasi sangat jarang dan memiliki signifikansi klinis dan diagnostik yang lebih sedikit.

Bila tidak terdapat setidaknya satu tanda diagnostik ini, diagnosis tiroiditis autoimun bersifat probabilistik.

Jika antibodi tiroid dan/atau tanda-tanda tiroiditis autoimun pada USG terdeteksi pada wanita yang merencanakan kehamilan tanpa hipotiroidisme, perlu dilakukan pemeriksaan fungsi tiroid (konsentrasi TSH dan T4 bebas dalam darah) sebelum konsepsi dan memantaunya pada setiap trimester kehamilan. Jika hipotiroidisme (nyata atau subklinis) terdeteksi, terapi natrium levotiroksin segera diresepkan.

Pemantauan dinamis pada wanita hamil dengan hipotiroidisme

• Pada keadaan hipotiroidisme terkompensasi, frekuensi observasi oleh ahli endokrinologi adalah sekali setiap 8–12 minggu, dan oleh dokter kandungan-ginekologi – sesuai standar.
• Diagnostik prenatal kondisi janin dilakukan selama skrining genetik: USG pada 10-14 minggu untuk menilai anatomi janin dan kondisi korion dengan pengukuran ketebalan transulensi nuchal untuk membentuk kelompok risiko malformasi kongenital dan patologi kromosom; pada 22-24 minggu untuk menilai anatomi janin, kondisi plasenta dan jumlah cairan ketuban untuk mengidentifikasi malformasi kongenital dan penanda (absolut dan relatif) patologi kromosom pada janin; pada 34 minggu untuk menilai anatomi dan tingkat perkembangan janin, untuk mengidentifikasi malformasi kongenital pada janin dengan deteksi terlambat. Pada 16-20 minggu, sampel darah dari ibu diambil untuk menguji setidaknya dua penanda serum: α-fetoprotein (AFP) dan hCG. Diagnostik invasif kondisi janin (aminosentesis, kordosentesis, biopsi korionik) dilakukan sesuai indikasi setelah konsultasi dengan ahli genetika).
• Mulai minggu ke-20, dilakukan pemeriksaan USG Doppler terhadap aliran darah di arteri umbilikalis, aorta, dan arteri serebral tengah janin. Frekuensi pemeriksaan USG adalah 4 minggu sekali.
• Dari minggu ke-12 kehamilan, sebulan sekali - studi hormon kompleks fetoplasenta (laktogen plasenta, progesteron, estriol, kortisol) dan AFP. Penilaian hasil yang diperoleh harus dinamis, komprehensif, menggunakan penilaian persentil dari kelima parameter.
• Dimulai dari minggu ke-26 kehamilan, pemeriksaan kardiotokografi diindikasikan dengan penilaian objektif indikator motilitas uterus dan denyut jantung janin (HR).

Pengobatan hipotiroidisme pada wanita hamil

Pengobatan hipotiroidisme selama kehamilan dikurangi menjadi resep terapi penggantian dengan hormon tiroid (natrium levotiroksin), dan segera setelah kehamilan dimulai, dosis natrium levotiroksin ditingkatkan sekitar 50 mcg/hari.

Dalam kasus hipotiroidisme yang pertama kali terdeteksi selama kehamilan (baik yang nyata maupun subklinis) atau dalam kasus dekompensasi hipotiroidisme yang ada sebelumnya, dosis penggantian penuh natrium levotiroksin diresepkan segera, yaitu tanpa peningkatan bertahap.

Natrium levotiroksin sebaiknya diminum saat perut kosong 30-40 menit sebelum makan. Mengingat beberapa obat dapat mengurangi bioavailabilitas natrium levotiroksin secara signifikan (misalnya kalsium karbonat, preparat besi), minum obat lain sebaiknya ditunda, jika memungkinkan, selama 4 jam setelah minum natrium levotiroksin.

Studi tentang konsentrasi TSH dan T4 bebas selama asupan natrium levotiroksin dilakukan setiap 8–12 minggu. Kandungan TSH berubah sangat lambat saat hormon tiroid diresepkan, oleh karena itu, selama kehamilan, pemilihan akhir dosis natrium levotiroksin dilakukan berdasarkan konsentrasi T4 bebas dalam serum darah, yang seharusnya mendekati batas atas norma laboratorium.

Saat menentukan kadar T4 bebas pada wanita hamil yang menjalani terapi penggantian dengan natrium levotiroksin, obat tersebut tidak boleh diminum sebelum darah diambil untuk analisis hormonal, karena dalam kasus ini hasil tes mungkin agak berlebihan. Jika hanya TSH yang diuji, mengonsumsi natrium levotiroksin tidak akan memengaruhi hasil tes dengan cara apa pun.

Dosis levothyroxine sodium ditingkatkan secara bertahap sepanjang proses kehamilan, dan pada akhir kehamilan ditingkatkan sebesar 30–50%.

Tidak ada alasan untuk menolak asupan wajib dosis profilaksis fisiologis (kalium iodida 200 mcg/hari) yodium bagi semua wanita hamil yang tinggal di daerah kekurangan yodium (pasien dengan tiroiditis autoimun dan pembawa antibodi terisolasi terhadap kelenjar tiroid tidak terkecuali).

Pengobatan Ancaman Keguguran

Pengobatan dilakukan sesuai dengan skema yang berlaku umum. Obat-obatan dari kelompok β-adrenomimetik (fenoterol, hexoprinaline) tidak dikontraindikasikan dalam pengobatan ancaman keguguran pada pasien dengan hipotiroidisme.

Pencegahan dan pengobatan insufisiensi fetoplasenta

Mengingat tingginya risiko timbulnya insufisiensi fetoplasenta pada pasien dengan hipotiroidisme, disarankan untuk menggunakan kompleks terapi metabolik selama 21 hari pada trimester kedua dan ketiga kehamilan untuk tujuan profilaksis.

Bila tanda klinis dan laboratorium insufisiensi fetoplasenta muncul, penanganan dilakukan di rumah sakit kebidanan. Penanganan kompleks insufisiensi fetoplasenta meliputi infus obat vasoaktif, metabolik, dan peningkat metabolisme.

Inhalasi heparin

Dalam pengobatan insufisiensi fetoplasenta pada wanita hamil dengan penyakit tiroid, disarankan untuk menggunakan inhalasi natrium heparin. Keuntungan dari metode ini meliputi tidak adanya komplikasi koagulasi (perdarahan, trombositopenia, gejala "rebound") dan injeksi (hematoma, nekrosis, abses), kemungkinan penggunaan jangka panjang dan tidak perlunya kontrol koagulasi yang ketat selama terapi.

Indikasi:

• insufisiensi fetoplasenta primer;
• bentuk dekompensasi dari insufisiensi fetoplasenta;
• pencegahan gestosis;
• adanya gestosis ringan sampai sedang.

Mengingat sifat kedap air dari penghalang plasenta terhadap natrium heparin, penggunaannya dapat dilakukan pada tahap kehamilan mana pun. Kontraindikasi:

• adanya kelainan hemostasis (hemofilia);
• penurunan kandungan protrombin hingga kurang dari 50%;
• trombositopenia di bawah 100 g/l;
• hipofibrinogenemia kurang dari 1 g/l. Dosis

Untuk pencegahan gestosis: dosis harian - 250-300 U/kg, durasi kursus - 5-7 hari, jumlah kursus - 2-3, interval antara kursus - 2 hari.

Untuk pengobatan insufisiensi fetoplasenta dan gestosis: dosis harian - 500–700 U/kg, durasi kursus - 21–28 hari, jumlah kursus - 1–2, interval antara kursus - 2–3 minggu.

Penghirupan dilakukan 2 kali sehari dengan selang waktu 12 jam.

Untuk mengobati anemia pada ibu hamil dengan hipotiroidisme, diperlukan kombinasi zat besi, asam folat, dan vitamin B, karena hipotiroidisme mengurangi keasaman cairan lambung dan, dalam kondisi aklorhidria, penyerapan vitamin dan mikroelemen di atas menurun. Obat yang dianjurkan adalah zat besi sulfat + asam folat + sianokobalamin (Ferro-Folgamma), 1 kapsul 3 kali sehari, setelah makan. Durasi pengobatan adalah 4 minggu.

Indikasi untuk rawat inap

• Dalam kasus ancaman penghentian kehamilan yang parah, rawat inap di rumah sakit kebidanan diindikasikan untuk terapi yang bertujuan memperpanjang kehamilan.
• Bila tanda-tanda insufisiensi fetoplasenta terdeteksi, rawat inap pada setiap tahap kehamilan untuk pemeriksaan dan pengobatan.
• Pada minggu ke 37–38 – rawat inap untuk pemantauan janin secara cermat, penanganan komplikasi obstetrik, dan pemilihan waktu dan metode persalinan yang optimal.

Pemilihan dosis levothyroxine sodium tanpa adanya komplikasi gestasional tidak memerlukan perawatan rawat inap dan dimungkinkan pada rawat jalan.

Manajemen persalinan pada pasien hipotiroidisme

Perjalanan persalinan pada hipotiroidisme sering kali rumit karena pecahnya cairan ketuban sebelum waktunya, periode awal patologis, hipoksia janin, dan pendarahan pascapersalinan.

Untuk mencegah kemungkinan kelainan persalinan pada pasien kategori ini, sebaiknya persalinan terprogram dilakukan saat tubuh benar-benar siap secara biologis untuk persalinan:

• jika diperlukan, memberikan anestesi obstetrik terapeutik saat melahirkan dan memberikan penghilang rasa sakit yang memadai;
• Bila keluarnya cairan ketuban sebelum waktunya, gunakan obat golongan prostaglandin atau oksitosin untuk menginduksi persalinan; bila ditemukan kelemahan persalinan, gunakan oksitosin tepat waktu untuk menginduksi persalinan dengan dosis yang cukup.

Menurut data kami, frekuensi perdarahan pascapersalinan pada pasien dengan hipotiroidisme adalah 4,2% (dengan tingkat populasi rata-rata 0,5%). Hampir setiap 10 pasien dengan hipotiroidisme memiliki perjalanan yang rumit pada periode plasenta dan pascapersalinan awal. Dalam hal ini, pencegahan perdarahan pada kategori wanita hamil ini menjadi sangat penting (manajemen persalinan dengan pemasangan sistem infus, penghilang rasa sakit yang memadai, pemberian obat uterotonika tepat waktu).

Laktasi

Laktasi tidak dikontraindikasikan bagi pasien dengan hipotiroidisme. Setelah melahirkan, dosis levotiroksin natrium harus dikurangi ke dosis awal. Jika laktasi sudah penuh, kebutuhan levotiroksin natrium dapat meningkat rata-rata 20%.

Pada periode pascapersalinan, wanita yang membawa antibodi terhadap kelenjar tiroid dapat mengalami tiroiditis pascapersalinan. Setelah fase opsional hipertiroidisme destruktif, yang terjadi sebagai tiroiditis asimptomatik tanpa rasa sakit (bulan ke-1-4 periode pascapersalinan), pada sekitar 23% kasus terjadi fase hipotiroidisme persisten (bulan ke-5-7 periode pascapersalinan). Dalam kasus ini, terapi penggantian dengan natrium levotiroksin diresepkan sesuai dengan skema yang biasa.

Pencegahan

Mengingat fakta bahwa tahap awal embriogenesis (hingga 12 minggu) hanya dikendalikan oleh hormon tiroid ibu, kompensasi hipotiroidisme harus dilakukan pada tahap persiapan pra-kehamilan. Hipotiroidisme yang terkompensasi bukan merupakan kontraindikasi untuk perencanaan kehamilan.

Pada tahap prakehamilan, kadar T4 bebas dalam serum darah ditentukan, dan dosis natrium levotiroksin disesuaikan. Dipercayai bahwa kompensasi yang memadai untuk hipotiroidisme pada tahap perencanaan kehamilan sesuai dengan konsentrasi TSH 0,4–2,0 mIU/l dan konsentrasi tiroksin bebas (T4) yang mendekati batas atas normal.

Wanita dengan hipotiroidisme dekompensasi sering mengalami gangguan siklus menstruasi dengan tingkat keparahan yang bervariasi (paling sering, hipoluteinisme), yang dapat menyebabkan risiko penghentian kehamilan dini dan perkembangan insufisiensi fetoplasenta primer (FPI) saat kehamilan terjadi. Selain itu, hiperprolaktinemia terdeteksi pada sekitar 40% pasien dengan hipotiroidisme primer. Terapi penggantian yang adekuat dengan natrium levotiroksin menormalkan sekresi prolaktin dalam sebagian besar kasus.

Mengingat tingginya frekuensi malformasi kongenital janin (CMF) pada bayi baru lahir dari ibu dengan hipotiroidisme (menurut data kami - 10,3%), pada periode perikonsepsi (optimal 2-3 bulan sebelum pembuahan) dan hingga 12 minggu kehamilan, penggunaan sediaan multivitamin dengan kandungan asam folat tinggi (0,8-1,0 mg) atau asam folat tablet 1 mg/hari diindikasikan.

Ramalan cuaca

Prognosis untuk hipotiroidisme baik. Jika hipotiroidisme pertama kali terdeteksi selama kehamilan (terutama subklinis), tiroksin dapat dihentikan pada periode pascapersalinan dengan revisi diagnosis berikutnya.

1. Klein RZ, Haddow JE, Faix JD, Brown RS, Hermos RJ, Pulkkinen A, dkk. Prevalensi defisiensi tiroid pada wanita hamil. Clin Endocrinol (Oxf) 1991;35:41–6.
2. Abalovich M, Gutierrez S, Alcaraz G, Maccallini G, Garcia A, Levalle O. Hipotiroidisme nyata dan subklinis yang mempersulit kehamilan. Tiroid. 2002;12:63–6.
3. Man EB, Jones WS, Holden RH, Mellits ED. Fungsi tiroid pada kehamilan manusia, 8, Retardasi keturunan pada usia 7 tahun: Hubungan dengan usia ibu dan fungsi tiroid ibu. Am J Obstet Gynecol. 1971;111:905–16.
4. Haddow JE, Palomaki GE, Allan WC, Williams JR, Knight GJ, Gagnon J, dkk. Defisiensi tiroid ibu selama kehamilan dan perkembangan neuropsikologis anak selanjutnya. N Engl J Med. 1999;341:549–55.
5. Rovet JF. Konsekuensi perkembangan saraf akibat hipotiroidisme ibu selama kehamilan (abstrak 88; Pertemuan tahunan Asosiasi Tiroid Amerika) Tiroid. 2004;14:710.
6. Pop VJ, Kuijpens JL, van Baar AL, Verkerk G, van Son MM, de Vijlder JJ, dkk. Konsentrasi tiroksin bebas ibu yang rendah selama awal kehamilan dikaitkan dengan gangguan perkembangan psikomotorik pada masa bayi. Clin Endocrinol (Oxf) 1999;50:149–55.
7. Vermiglio F, Lo Presti VP, Moleti M, Sidoti M, Tortorella G, Scaffidi G, dkk. Gangguan pemusatan perhatian dan hiperaktivitas pada keturunan ibu yang terpapar defisiensi yodium ringan-sedang: Kemungkinan gangguan defisiensi yodium baru di negara maju. J Clin Endocrinol Metab. 2004;89:6054–60.
8. Woeber KA Disfungsi tiroid subklinis. Arch Magang Med. 1997;157:1065–8.
9. Jayme JJ, Ladenson PW. Disfungsi tiroid subklinis pada lansia. Trends Endocrinol Metab. 1994;5:79–86.