Glomerulonefritis mesangioproliferatif

Glomerulonefritis mesangioproliferatif ditandai oleh proliferasi sel mesangial, perluasan mesangium, dan pengendapan kompleks imun dalam mesangium dan di bawah endotelium.

Glomerulonefritis mesangioproliferatif merupakan jenis glomerulonefritis morfologis yang cukup umum, yang memenuhi (tidak seperti varian sebelumnya) semua kriteria glomerulonefritis sebagai penyakit inflamasi imun. Gejala utama glomerulonefritis mesangioproliferatif adalah proteinuria, hematuria, dan dalam beberapa kasus, sindrom nefrotik dan hipertensi arteri. Perjalanan glomerulonefritis mesangioproliferatif relatif baik. Dalam pengamatan awal kami, tingkat kelangsungan hidup 10 tahun (sebelum timbulnya gagal ginjal terminal) adalah 81%. Saat ini, ada kecenderungan untuk membedakan varian klinis dan morfologis yang berbeda tergantung pada kelas imunoglobulin yang lazim dalam endapan glomerulus.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Penyebab dan patogenesis nefropati IgA

Penyebab dan patogenesis nefropati IgA masih dalam kajian intensif. Satu hipotesis menunjukkan glikosilasi IgA yang abnormal, yang menyebabkan pengendapannya di glomerulus dan menyebabkan aktivasi leukosit serta kaskade inflamasi.

Antigen virus (dan infeksius lainnya), makanan, dan endogen dibahas sebagai kemungkinan faktor etiologi. Di antara virus, kemungkinan peran virus pernapasan, sitomegalovirus, dan virus Epstein-Barr sedang dipelajari. Iradiasi UHF pada amandel (yang mungkin merangsang ARVI) menyebabkan penurunan analisis urin, terutama pada pasien yang memiliki riwayat makrohematuria.

Ada laporan tentang peran etiologi mikotoksin. Dipercayai bahwa mikotoksin, yang masuk ke dalam usus dan mengganggu fungsi sistem kekebalan selaput lendir, dapat menjadi penyebab IgA-H pada manusia.

Di antara antigen makanan, peran gluten telah terbukti pada beberapa pasien. Dalam serum pasien IgA-H, titer IgA-AT terhadap gliadin dan protein makanan lainnya meningkat. Peran antigen endogen, termasuk protein syok panas, dimungkinkan.

Faktor genetik juga penting. Hubungan antara nefritis IgA dan HLA-BW35, serta antigen HLA-DR4, telah dijelaskan. Kasus familial mungkin terjadi. Ada indikasi hubungan antara perkembangan IgA-H dan polimorfisme gen ACE.

Kerusakan ginjal ditandai dengan glomerulonefritis mesangioproliferatif fokal atau difus atau jenis glomerulonefritis proliferatif lainnya. Saat ini, ada kecenderungan untuk mengklasifikasikan jenis morfologi glomerulonefritis lain dengan pengendapan IgA di ginjal sebagai IgA-H. Secara morfologi, aktivitas IgA-H dinilai dengan tanda yang sama seperti aktivitas jenis morfologi lainnya.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Gejala Nefropati IgA

Gejala nefropati IgA muncul pada usia muda, lebih sering pada pria. Pada 50% pasien, makrohematuria berulang diamati, yang terjadi dengan penyakit pernapasan demam pada hari-hari pertama atau bahkan jam-jam pertama penyakit ("makrohematuria sinfaring"), lebih jarang setelah penyakit lain, vaksinasi atau aktivitas fisik berat. Makrohematuria sering disertai dengan nyeri tumpul intensitas rendah di punggung bawah, hipertensi sementara, dan terkadang demam. Episode makrohematuria dapat terjadi dengan gagal ginjal akut oliguria sementara, mungkin disebabkan oleh penyumbatan tubulus oleh gips eritrosit.

Dalam sebagian besar kasus, episode ini berlalu tanpa jejak, namun, ada beberapa laporan pasien yang fungsi ginjalnya tidak pulih sepenuhnya setelah gagal ginjal akut.

Pada pasien lain, nefritis IgA bersifat laten, dengan mikrohematuria, sering kali disertai proteinuria ringan. Pada 15-50% pasien (biasanya yang lebih tua dan/atau dengan mikrohematuria), sindrom nefrotik dapat bergabung pada tahap akhir (dalam pengamatan kami, pada 25% pasien), dan pada 30-35% - hipertensi arteri. Di antara pasien kami dengan mikrohematuria, gejala sistemik sering dicatat: artralgia, mialgia, sindrom Raynaud, polineuropati, hiperurisemia.

Nefropati IgA

Tempat utama di antara varian glomerulonefritis mesangioproliferatif ditempati oleh glomerulonefritis dengan pengendapan imunoglobulin A di glomerulus - nefritis IgA, nefropati IgA (IgA-H), penyakit Berger. Penyakit ini dideskripsikan oleh J. Berger dkk. pada tahun 1967 sebagai hematuria jinak yang berulang. Pada tahun-tahun berikutnya, dengan pengamatan jangka panjang, ditetapkan bahwa pada 20-50% pasien dewasa, fungsi ginjal memburuk seiring waktu. Penyakit ini sekarang dianggap sebagai penyakit yang persisten atau progresif lambat.

Saat ini, cakupan IgA-H berkembang secara signifikan. Sejumlah peneliti memasukkan jenis nefritis lain ke dalam kelompok ini, di mana IgA terdeteksi di glomerulus. Pada saat yang sama, istilah "nefritis IgA" atau lebih sering "nefropati IgA" secara bertahap digantikan oleh istilah "glomerulonefritis mesangioproliferatif", meskipun disebutkan bahwa IgA-H termasuk dalam kelompok besar nefritis mesangioproliferatif, yang meliputi glomerulonefritis dengan endapan C3 dan IgG, serta glomerulonefritis dengan endapan IgM.

Masalahnya makin rumit karena hubungan yang tak jelas antara IgA-H dan vaskulitis hemoragik (purpura Schonlein-Henoch), di mana kadar IgA serum juga meningkat dan endapan IgA ditemukan di ginjal, mengarah pada kemungkinan bahwa IgA-H merupakan bentuk vaskulitis hemoragik monoorgan.

Frekuensi nefritis IgA di antara jenis glomerulonefritis lainnya adalah sekitar 30% di Asia dan 10-12% di Eropa dan Australia. Di beberapa negara (Jepang), nefritis IgA telah menjadi prevalen (25-50%) di antara semua kasus glomerulonefritis kronis. Menurut klinik kami, nefritis IgA terdeteksi pada 12,7% dari 1218 kasus glomerulonefritis yang dikonfirmasi secara morfologis (8,5% dari semua biopsi).

Diagnosis Nefropati IgA

Dalam serum darah 35-60% pasien, kadar IgA meningkat, dengan bentuk polimernya mendominasi. Tingkat peningkatan IgA tidak mencerminkan perjalanan klinis penyakit dan tidak memengaruhi prognosis. Titer tinggi kompleks imun yang mengandung IgA juga terdeteksi dalam serum, yang dalam beberapa kasus mengandung antibodi terhadap antigen bakteri, virus, dan makanan. Komplemen serum biasanya normal.

Diagnostik diferensial nefropati IgA dilakukan dengan urolitiasis, tumor ginjal, nefritis IgA pada vaskulitis hemoragik dan alkoholisme kronis, sindrom Alport, dan penyakit membran dasar tipis.

Penyakit membran dasar tipis (hematuria familial jinak) merupakan penyakit dengan prognosis baik, terjadi dengan mikrohematuria; biasanya diwariskan secara dominan autosomal; tidak ada endapan IgA di ginjal; untuk konfirmasi akhir diagnosis, perlu dilakukan pengukuran ketebalan GBM dengan mikroskop elektron, yaitu 191 nm pada penyakit membran tipis, dan 326 nm pada IgA-H.

Perjalanan penyakit IgA-H relatif baik, terutama pada pasien dengan makrohematuria. Gagal ginjal berkembang setelah 10-15 tahun pada 15-30% pasien, dan berkembang perlahan.

Faktor-faktor yang memperburuk prognosis nefropati IgA:

• mikrohematuria parah;
• proteinuria yang nyata;
• hipertensi arteri;
• gagal ginjal;
• tingkat keparahan perubahan morfologi (sklerosis glomerulus, interstitium);
• pengendapan IgA di dinding pembuluh perifer;
• jenis kelamin laki-laki;
• usia yang lebih tua saat timbulnya penyakit.

L. Frimat et al. (1997) dalam sebuah studi prospektif mengidentifikasi 3 faktor klinis utama prognosis buruk: jenis kelamin laki-laki, kadar proteinuria harian di atas 1 g dan kadar kreatinin serum di atas 150 mmol/l.

IgA-H sering kali muncul kembali pada cangkok, pada 50% penerima dalam waktu 2 tahun. Namun, transplantasi ginjal kadaver memiliki tingkat kelangsungan hidup cangkok yang lebih baik daripada penyakit ginjal lainnya. Transplantasi dari saudara kandung yang identik dengan HLA tidak direkomendasikan.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Pengobatan glomerulonefritis mesangioproliferatif dan nefropati IgA

Saat ini, pengobatan untuk glomerulonefritis mesangioproliferatif dan nefropati IgA belum dikembangkan. Hal ini sebagian dapat dijelaskan oleh variabilitas hasil penyakit yang tinggi (gagal ginjal terminal hanya terjadi pada beberapa pasien, dan pada tingkat yang berbeda) dan kesulitan dalam memprediksi prognosis pada setiap pasien, bahkan dengan mempertimbangkan faktor prognosis klinis dan morfologis yang telah ditetapkan. Sebagian besar penelitian yang dilakukan hingga saat ini, yang menyimpulkan bahwa proteinuria menurun atau fungsi menjadi stabil sebagai hasil terapi, didasarkan pada pengamatan individu atau analisis data retrospektif.

Penghapusan fokus infeksi, tonsilektomi

Efektivitas tindakan lain yang ditujukan untuk mencegah eksaserbasi infeksi, yaitu pengangkatan sumber infeksi (tonsilektomi) dan terapi antibiotik jangka panjang, masih diperdebatkan. Tonsilektomi memang mengurangi jumlah episode makrohematuria, dan terkadang juga proteinuria dan kadar IgA dalam serum. Ada bukti kemungkinan efek penghambatan tonsilektomi terhadap perkembangan proses ginjal. Dalam hal ini, tonsilektomi dapat direkomendasikan kepada pasien dengan eksaserbasi tonsilitis yang sering.

Beberapa penulis percaya bahwa pengobatan antibiotik jangka pendek untuk infeksi saluran pernapasan akut atau infeksi gastrointestinal dibenarkan, terutama ketika infeksi memicu episode makrohematuria.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Glukokortikosteroid dan sitostatika

Tidak ada bukti adanya efek signifikan dari imunosupresan (glukokortikoid atau kombinasinya dengan sitostatika) terhadap perjalanan penyakit yang progresif lambat.

Sebuah studi multisenter besar di Italia yang menilai kemanjuran glukokortikoid (rejimen bergantian) pada pasien dengan risiko tinggi perkembangan - kadar proteinuria 1-3,5 g/hari, mengonfirmasi pengurangan proteinuria dan stabilisasi fungsi ginjal.

Dalam pengamatan kami, terapi sitostatik efektif pada 59% pasien dengan glomerulonefritis mesangioproliferatif. Dalam studi prospektif acak, efektivitas terapi denyut dengan siklofosfamid sama dengan pemberian oral, tetapi efek sampingnya jauh lebih sedikit.

Siklofosfamid, dipiridamol, warfarin (fenilin)

Metode tiga komponen ini (siklofosfamid selama 6 bulan, dua obat lainnya selama 3 tahun) mengurangi proteinuria dan menstabilkan fungsi ginjal dalam studi terkontrol dari Singapura. Namun, penilaian ulang pasien dalam studi Singapura setelah 5 tahun tidak menunjukkan perbedaan dalam laju perkembangan gagal ginjal pada pasien yang diobati dan yang tidak diobati.

Siklosporin dengan dosis 5 mg/kg x hari) dalam studi acak mengurangi proteinuria, konsentrasi IgA serum dan ekspresi reseptor interleukin-2 pada sel T. V. Chabova dkk. (1997) mengobati 6 pasien dengan nefropati IgA dengan proteinuria lebih dari 3,5 g/hari (rata-rata 4,66 g/hari) dan kadar kreatinin kurang dari 200 μmol/l dengan siklosporin A; proteinuria menurun setelah 1 bulan menjadi 1,48 dan setelah 12 bulan menjadi 0,59 g/hari. Komplikasi: hipertensi (4 pasien), hipertrikosis (2 pasien), muntah (1 pasien). Dalam studi kami, siklosporin A menyebabkan remisi pada 4 dari 6 pasien dengan MPGN yang resistan atau bergantung steroid dengan sindrom nefrotik.

Minyak ikan yang mengandung asam lemak tak jenuh ganda omega-3 (yang menghambat sintesis prostaglandin inflamasi) tidak efektif pada pasien dengan nefritis IgA dalam tiga uji coba terkontrol dan memperlambat perkembangan gagal ginjal dalam satu uji coba terkontrol pada pasien dengan gangguan fungsi sedang (kreatinin <3 mg%) yang diberi 12 g/hari minyak ikan selama 2 tahun.

Dengan demikian, berdasarkan tingkat keparahan prognosis berbagai varian nefropati IgA, pendekatan terapi berikut dapat direkomendasikan:

• Terapi agresif tidak diindikasikan untuk pasien dengan hematuria terisolasi (terutama dengan episode makrohematuria sinfaring), proteinuria ringan (<1 g/hari) dan fungsi ginjal normal. ACE inhibitor (untuk tujuan nefroprotektif) dan dipiridamol dapat diresepkan;
• Pasien yang berisiko mengalami perkembangan (proteinuria >1 g dalam 24 jam, hipertensi arteri, fungsi ginjal normal atau agak berkurang atau tanda-tanda morfologis aktivitas penyakit) dapat diresepkan:
  • ACE inhibitor: penggunaan jangka panjang bahkan dengan tekanan darah normal;
  • minyak ikan: 12 g/hari selama 2 tahun (efektivitas masih dipertanyakan);
  • kortikosteroid: pemberian prednisolon oral setiap dua hari, dimulai dengan 60 mg/hari selama 3 bulan dengan pengurangan dosis secara bertahap;
• pasien dengan proteinuria berat (>3 g/hari) atau sindrom nefrotik diindikasikan untuk terapi aktif - glukokortikoid, sitostatika (termasuk dalam bentuk terapi pulsa CFA).

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]