Hiperbilirubinemia

Kondisi klinis yang disebabkan oleh peningkatan kadar pigmen empedu bilirubin dalam darah disebut hiperbilirubinemia, yang biasanya merupakan tanda penyakit atau patologi yang mendasarinya.

Dalam ICD-10, hiperbilirubinemia pada orang dewasa memiliki kode E80.7 - gangguan metabolisme bilirubin yang tidak spesifik (pada bagian Gangguan Metabolisme); pada bayi - pada bagian Kondisi tertentu yang timbul pada periode perinatal (kode P59.0 - penyakit kuning neonatus). Hiperbilirubinemia tanpa penyebutan penyakit kuning diklasifikasikan sebagai deviasi dari norma yang terdeteksi selama tes darah (kode R17.9).

Epidemiologi

Menurut beberapa studi klinis, prevalensi hiperbilirubinemia sinonim penyakit kuning diperkirakan sekitar 4-12% dari populasi umum.

Pada 46% kasus dikaitkan dengan hepatitis virus; pada 30% kasus – dengan penyakit hati alkoholik; pada 2% kasus – dengan anemia hemolitik dan pada 2% kasus – dengan sindrom Gilbert.

Meningkatnya kadar bilirubin dalam darah yang disebabkan oleh hepatitis virus biasanya diamati pada pasien muda, dan pada sirosis hati dan kanker hati – pada orang tua.

Pada hari-hari pertama kehidupan, beberapa derajat hiperbilirubinemia berkembang pada sekitar 60-80% dari semua bayi baru lahir sehat yang lahir cukup bulan, dan pada dua pertiga kasus – karena alasan fisiologis.

Dan hampir 10% bayi yang disusui mengalami penyakit kuning persisten (sindrom Lucy-Driscoll) selama beberapa minggu pertama setelah kelahiran.

Penyebab hiperbilirubinemia

Selama pemecahan metabolisme alami sel darah merah yang "kadaluwarsa" – hemolisis fisiologis – pigmen darah pembawa oksigen, hemoglobin, yang terdiri dari protein dan heme (komponen non-protein yang mengandung zat besi), juga dihancurkan. Selama pemecahan heme, pigmen empedu biliverdin pertama kali terbentuk, dan kemudian, dengan bantuan enzim dari makrofag sistem fagosit mononuklear, bilirubin terbentuk di hati. Bilirubin memasuki empedu, dan bersamanya ke usus; sebagian kecil memasuki darah, di mana kandungannya biasanya tidak melebihi 1-1,2 mg/dl (17 μmol/liter).

Namun, pada penyakit dan patologi tertentu, indikator ini bisa sangat tinggi. Artinya, peningkatan kadar bilirubin dalam darah bukanlah penyakit, melainkan tanda proses patologis - gangguan metabolisme bilirubin.

Penyebabnya biasanya dibagi menjadi ekstrahepatik dan intrahepatik. Penyebab intrahepatik meliputi:

• hepatitis virus (A, B, C, D, E, HSV), alkoholik, autoimun, hepatitis akibat obat;
• kolestasis intrahepatik - stagnasi empedu;
• penyakit hati alkoholik;
• perubahan distrofik pada hati dan disfungsinya, khususnya pada penyakit hati berlemak, serta sirosis hati dan tumor;
• sarkoidosis dan amiloidosis hati.

Para ahli mengaitkan hal-hal berikut ini dengan penyebab hiperbilirubinemia ekstrahepatik:

• peradangan pada saluran empedu, yang menyebabkan stenosis;
• kolelitiasis – penyakit batu empedu;
• batu saluran empedu umum (choledochus);
• stasis empedu ekstrahepatik, yang terjadi akibat kista saluran empedu umum atau pankreas, serta akibat disfungsi sfingter saluran empedu;
• peradangan akut dan kronis pankreas – pankreatitis;
• neoplasma ganas pada kantong empedu, saluran empedu atau pankreas;
• anemia hemolitik (berkaitan dengan meningkatnya kerusakan sel darah merah);
• anemia hemolitik yang diinduksi obat.

Hiperbilirubinemia selama kehamilan, dua pertiganya terjadi pada trimester ketiga, dapat disebabkan oleh adanya batu di kantong empedu dan aliran empedu yang lambat - kolestasis intrahepatik kehamilan, dan hemolisis sel darah merah yang dipercepat pada sindrom HELLP - komplikasi preeklamsia.

Baca juga:

• Penyebab meningkatnya bilirubin dalam darah
• Penyebab Penyakit Kuning

Faktor risiko

Risiko gangguan metabolisme bilirubin dengan peningkatan kadarnya dalam aliran darah sistemik meningkat oleh:

• proses inflamasi di hati yang disebabkan oleh parasit (jika terjadi infeksi cacing kucing, echinococcus, fasciola, leishmania, schistosomiasis, dll.);
• penyalahgunaan alkohol;
• tumor ganas pada kantong empedu atau hati, serta leukemia;
• anemia hemolitik herediter, anemia hemolitik autoimun, dan anemia sel sabit;
• pelanggaran keseimbangan asam-basa dalam tubuh - asidosis metabolik;
• penurunan kadar albumin yang disintesis oleh hati dalam darah – hipoalbuminemia;
• reaksi transfusi hemolitik;
• keracunan darah;
• sindrom penolakan pada transplantasi hati.

Pada anak-anak, faktor-faktor tersebut dapat mencakup: hepatitis B bawaan; fibrosis hati bawaan; sindrom atau penyakit Caroli (pembesaran bawaan lumen saluran empedu intrahepatik); penyakit metabolik; eritropoiesis yang tidak efektif dan hiperplastisitas sumsum tulang (misalnya, pada sindrom mielodisplastik).

Patogenesis

Perkembangan hiperbilirubinemia didasarkan pada gangguan metabolisme bilirubin, dan patogenesis kondisi klinis ini disebabkan oleh ketidakmampuan untuk mengubah produk pemecahan sel darah merah dengan benar, atau oleh masalah pembuangannya dari tubuh (akibat penyumbatan saluran empedu atau kerusakan sel hati), atau oleh percepatan penghancuran sel darah merah (peningkatan hemolisis).

Bilirubin total dalam darah diwakili oleh bilirubin tidak langsung (bebas, tidak terikat, atau tidak terkonjugasi) dan bilirubin langsung (terikat atau terkonjugasi). Tergantung pada bilirubin mana yang kadarnya terlalu tinggi dalam darah, terdapat berbagai jenis kondisi klinis ini:

• hiperbilirubinemia tidak langsung atau hiperbilirubinemia tak terkonjugasi (dengan kandungan bilirubin bebas lebih dari 85%);
• hiperbilirubinemia langsung atau hiperbilirubinemia terkonjugasi.

Apa itu konjugasi bilirubin? Rata-rata, orang dewasa menghasilkan 4 mg bilirubin per kilogram berat badan. Di dalam sel hati, di bawah aksi enzim UDP-glukuroniltransferase (uridin difosfat glukuronosiltransferase atau UDPGT), terjadi pengikatan atau konjugasi (dari bahasa Latin conjugatio - koneksi) bilirubin bebas atau tidak langsung yang tidak larut dalam cairan fisiologis tetapi larut dalam lemak dengan asam glukuronat (beta-D-glukuronat). Proses ini dikenal sebagai glukuronidasi atau konjugasi glukuronat, yang tidak hanya melibatkan bilirubin: dengan bergabung dengan asam ini (yang membentuk glukuronida terlarut), zat-zat berbahaya yang berasal dari eksogen dan endogen, serta metabolit obat, dikeluarkan dari tubuh.

Dengan demikian, bilirubin dari keadaan bebas masuk ke dalam keadaan terikat: bentuk bilirubin terkonjugasi - bilirubin langsung dalam darah (bilirubin diglukuronida) larut dalam air dan kurang toksik bagi tubuh. Dengan bantuan protein MRP2 (multiple drug resistance), ia diangkut melalui membran plasma hepatosit dan memasuki kapiler empedu. Dari sini, bersama dengan empedu, bilirubin terkonjugasi disekresikan ke usus halus, di mana sebagian kecilnya diserap kembali dan dikembalikan ke hati, dan mayoritas disaring oleh ginjal dan dikeluarkan dari tubuh bersama urin. Beberapa bilirubin tak terkonjugasi dengan empedu memasuki usus, di mana, di bawah aksi enzim mikrobiota usus, ia diubah menjadi sterkobilin (yang dikeluarkan bersama feses) dan urobilin, yang dikeluarkan bersama urin.

Patogenesis hiperbilirubinemia tak terkonjugasi pada sindrom Gilbert dan Crigler-Najjar dikaitkan tepat dengan pelanggaran konjugasi bilirubin akibat kekurangan enzim UDFGT.

Pada hepatitis, peradangan hati dari berbagai sumber, stasis empedu intrahepatik dan ekstrahepatik, penyempitan duktus biliaris komunis atau saluran-saluran empedu, muncul masalah dalam pembuangan bilirubin terkonjugasi, yang menyebabkan hiperbilirubinemia terkonjugasi (direk). Selain itu, pada kondisi ini, enzim lisosomal beta-glukuronidase diaktifkan, yang menyebabkan dekonjugasi bilirubin glukuronida dan peningkatan kadar bilirubin bebas dalam darah.

Mekanisme patofisiologis peningkatan kadar bilirubin dalam darah pada sindrom Dubin-Johnson dan Rotor juga dijelaskan oleh penurunan kemampuan tubuh untuk mengeluarkan bilirubin, dan hiperbilirubinemia intermiten atau kronis pada pasien dengan kelainan ini bersifat konjugasi. Dan semua sindrom ini merupakan hiperbilirubinemia herediter atau kongenital.

Pada semua sindrom dengan defisiensi enzim hati UDFGT yang ditentukan secara genetik dan mutasi pada gen protein transpor, hiperbilirubinemia kronis berkembang.

Hiperbilirubinemia non-hemolitik tak terkonjugasi pada sindrom yang sama didefinisikan sebagai hiperbilirubinemia fungsional atau hiperbilirubinemia jinak. Peningkatan kadar bilirubin dalam darah disertai dengan peningkatan sedang kadar transaminase dan alkali fosfatase dengan ikterus kronis atau sementara tanpa perubahan struktural dan disfungsi hati, serta tanpa stasis empedu dan peningkatan pemecahan eritrosit.

Hiperbilirubinemia hemolitik mengacu pada hiperbilirubinemia tidak langsung dengan peningkatan pembentukan bilirubin selama percepatan atau peningkatan pemecahan eritrosit (termasuk akibat kurangnya sintesis enzim eritrosit yang telah disebutkan sebelumnya - G6PD dan piruvat kinase). Seperti pada kasus anemia hemolitik, hati tidak mampu mengatasi konjugasi glukuronat dan transformasi bilirubin dalam jumlah besar, sehingga menyebabkan peningkatan kadar bilirubin tak terkonjugasi.

Gejala hiperbilirubinemia

Kadar bilirubin yang tinggi dalam darah (lebih dari 2 mg/dl atau 34 μmol/liter) ditandai dengan penyakit kuning, yang tanda-tanda awalnya adalah ikterus (menguningnya) kulit, selaput lendir, dan bagian putih mata (akibat pengendapan bilirubin tak terkonjugasi), serta urine berwarna gelap, feses yang berubah warna, dan kulit yang gatal. Semua detailnya ada di publikasi - Gejala Penyakit Kuning

Hiperbilirubinemia tak terkonjugasi bermanifestasi sebagai penyakit kuning suprahepatik (hemolitik), sedangkan hiperbilirubinemia terkonjugasi ditandai oleh penyakit kuning hepatik (parenkim) dengan gangguan fungsi hati dan penyakit kuning subhepatik (mekanis) dengan adanya lemak dalam tinja (steatorea), nyeri perut, mual, muntah, dan penurunan berat badan.

Derajat hiperbilirubinemia ditentukan oleh kadar puncak bilirubin total dalam serum darah:

• pada tahap pertama, kadar bilirubin total berada pada kisaran 12-15 mg/dl;
• pada derajat kedua – 15-20 mg/dl;
• pada derajat ketiga – 20-30 mg/dl;
• pada derajat keempat, kadar bilirubin total dalam serum adalah ˃ 30 mg/dl.

Gambaran klinis penyakit kuning dengan kekuningan sklera mata paling baik dievaluasi ketika kadar bilirubin serum >2,5-3 mg/dl.

Komplikasi dan konsekuensinya

Beberapa pasien dengan penyakit kuning tidak mengalami konsekuensi jangka panjang dan pulih sepenuhnya; pada pasien lain, hiperbilirubinemia dan munculnya penyakit kuning mungkin merupakan tanda pertama dari kondisi yang mengancam jiwa.

Jenis komplikasi dan tingkat keparahan konsekuensinya bervariasi tergantung pada penyebab mendasar dari meningkatnya kadar bilirubin dalam darah yang menyebabkan penyakit kuning.

Komplikasi potensial pada orang dewasa meliputi: anemia, hepatitis kronis, ketidakseimbangan elektrolit, pendarahan, disfungsi hati, dan gagal ginjal.

Di antara kemungkinan komplikasi hiperbilirubinemia selama kehamilan, para ahli menyebutkan kelahiran prematur; kekurangan vitamin K dengan risiko pendarahan hebat saat melahirkan akibat berkurangnya pembekuan darah; gawat janin; mekonium masuk ke dalam cairan ketuban; masalah pernapasan pada bayi baru lahir.

Pada bayi baru lahir, komplikasi paling serius adalah gangguan fungsi otak. Faktanya, bilirubin tak terkonjugasi bersifat neurotoksik, dan ketika kadarnya dalam aliran darah sistemik meningkat secara signifikan (˃ 20-25 mg/dl), ia menembus sawar darah-otak ke dalam otak dan menetap di nukleus basal dan subkortikalnya, menyebabkan kerusakan pada sistem saraf pusat. Pada bayi baru lahir, komplikasi ini disebut ikterus nuklear, dan sebagian besar penyintas mengalami palsi serebral, serta gangguan pendengaran dan penglihatan.

Diagnostik hiperbilirubinemia

Diagnosis hiperbilirubinemia meliputi anamnesis (termasuk riwayat keluarga) dan pemeriksaan fisik, serta tes laboratorium: tes darah (umum, kadar hemoglobin dan albumin, bilirubin total dalam darah); tes darah untuk tes fungsi hati (menentukan aktivitas enzim hati utama), alkali fosfatase, UDP-glukuronil transferase (UDP-glukuronil transferase), antigen virus hepatitis, alfa-1 antitripsin, tes antiglobulin Coombs.

Diagnostik instrumental digunakan: Sinar-X hati dan saluran empedu, koleskintigrafi, kolesistografi ultrasonografi, skintigrafi hepatobilier radioisotop, ultrasonografi (CT atau MRI) rongga perut.

Perbedaan diagnosa

Diagnosis banding hiperbilirubinemia harus mencakup kelainan metabolisme bilirubin bawaan dan didapat, penyebab intrahepatik dan ekstrahepatiknya, hemoglobinuria dan hemoglobinopati lainnya, penyakit kuning akibat obat, dll.

Untuk informasi lebih lanjut, lihat – Diagnosis Penyakit Kuning

Pengobatan hiperbilirubinemia

Pada orang dewasa, hiperbilirubinemia sendiri tidak memerlukan pengobatan, dan manifestasinya berupa penyakit kuning dapat diobati. Pengobatan penyakit kuning sangat bergantung pada penyebab yang mendasarinya.

Untuk hepatitis virus, obat antivirus dan imunomodulator (Pegintron, Ribavirin, dll.), Ademetionine atau Heptral digunakan; untuk infiltrasi hati berlemak - Hepa-Merz; untuk invasi hati parasit - obat anthelmintik ( Mebendazole, dll.); untuk sirosis bilier hati - Hepalex, Essentiale Forte N, Silymarin, dll.

Dalam kasus stasis empedu, kolestasis diobati dengan resep obat koleretik.

Fenobarbital dapat digunakan untuk menurunkan kadar bilirubin tidak langsung dalam darah anak (dua kali sehari selama seminggu, 1,5-2,0 mg/kg). Selain efek utamanya (antikonvulsan, sedatif, dan hipnotik), obat ini dapat menstimulasi sistem enzim mikrosomal hati, menginduksi enzim hati, dan mempercepat konjugasi glukuronat bilirubin.

Selain itu, untuk penyakit kuning neonatus yang berlangsung tidak lebih dari lima hari (dengan dosis harian total 10 mg/kg), Zixorin, suatu agen hepatoprotektif yang mengaktifkan konjugasi glukuronat di hati, dapat digunakan. Efek sampingnya antara lain mual.

Dalam kasus yang parah, imunoglobulin diberikan secara intravena, plasmaferesis dan/atau transfusi darah tukar dilakukan.

Fototerapi hiperbilirubinemia adalah terapi fisioterapi untuk penyakit kuning neonatus menggunakan cahaya biru dengan panjang gelombang 450–470 nm. Ketika kulit diradiasi, bilirubin tak terkonjugasi di lapisan subkutan menyerap gelombang cahaya, yang menyebabkan fotooksidasinya dengan pembentukan isomer yang larut dalam air, yang memasuki aliran darah dan diekskresikan melalui empedu dan urin.

Jika terjadi anemia akibat hemolisis sel darah merah, transfusi darah mungkin diperlukan. Pembedahan mungkin diperlukan untuk mengangkat batu di saluran empedu, melebarkannya, mengangkat kista di saluran empedu umum atau pankreas, serta tumor yang menghalangi aliran empedu.

Diet yang juga dianjurkan untuk bilirubin tinggi

Pencegahan

Mungkinkah mencegah hiperbilirubinemia dan penyakit kuning pada orang dewasa? Vaksinasi dapat membantu mencegah hepatitis A dan B. Untuk mencegah pembentukan batu empedu di kantong empedu, penting untuk menormalkan kadar kolesterol darah dan menurunkan berat badan, menghindari makanan berlemak dan gorengan, serta lebih banyak berolahraga. Jika Anda tidak menyalahgunakan alkohol, tidak akan ada risiko hepatitis alkoholik atau penyakit hati alkoholik.

Selain itu, obat-obatan harus diminum sesuai resep dokter dan hanya sesuai petunjuk untuk mencegah potensi kerusakan hati.

Dengan mengikuti aturan kebersihan, lebih mudah untuk menghindari invasi parasit yang mempengaruhi hati.

Dan untuk mencegah hiperbilirubinemia dan penyakit kuning pada bayi baru lahir dengan faktor Rh negatif, ibu menjalani isoimunisasi Rh pada waktu-waktu tertentu dengan pengenalan imunoglobulin anti-Rhesus.

Ramalan cuaca

Prognosis untuk pasien hiperbilirubinemia dan penyakit kuning bergantung pada penyebab yang mendasari peningkatan kadar bilirubin dalam darah: jika penyebabnya dapat diatasi, hasilnya baik. Namun, tingkat keparahan kondisi, perkembangan komplikasi, dan adanya penyakit lain dapat berperan penting dalam menentukan prognosis masing-masing individu.

Prognosis untuk sindrom menyusui (sindrom Lucy-Driscoll) baik, karena penyakit kuning akan hilang dengan sendirinya saat anak berusia 2,5-3 bulan.

Dengan penyakit kuning fisiologis neonatal, bayi juga pulih, meskipun sekitar 10% bayi memiliki kadar bilirubin tinggi yang terus-menerus, yang dapat menyebabkan komplikasi serius.