Penyakit kuning

Penyakit kuning adalah perubahan warna kuning pada kulit dan selaput lendir yang berhubungan dengan penumpukan bilirubin di dalamnya akibat hiperbilirubinemia. Terjadinya penyakit kuning selalu berhubungan dengan gangguan metabolisme bilirubin.

Karena hati memainkan peran utama dalam metabolisme bilirubin, penyakit kuning secara tradisional diklasifikasikan sebagai sindrom hati utama yang khas, meskipun dalam beberapa kasus dapat terjadi tanpa penyakit hati (misalnya, dengan hemolisis masif). Sindrom penyakit kuning disebabkan oleh peningkatan kandungan bilirubin dalam darah (hiperbilirubinemia) lebih dari 34,2 μmol/l (2 mg/dl), ketika terakumulasi di kulit, selaput lendir dan sklera. Menguningnya kulit, manifestasi eksternal utama dari hiperbilirubinemia, juga dapat disebabkan oleh faktor lain - karoten (asupan makanan yang tepat, seperti wortel, tomat), quinacrine, garam asam pikrat, tetapi dalam kasus ini tidak ada pewarnaan sklera.

Dari sudut pandang klinis, penting untuk diingat bahwa pewarnaan area yang berbeda bergantung pada derajat hiperbilirubinemia: yang pertama muncul adalah menguningnya sklera, selaput lendir permukaan bawah lidah dan langit-langit, kemudian wajah, telapak tangan, telapak kaki, dan seluruh kulit menguning. Kadang-kadang mungkin ada perbedaan antara kadar bilirubin dan derajat penyakit kuning: misalnya, penyakit kuning kurang terlihat pada kehadiran simultan edema hipoonkotik, anemia, obesitas; sebaliknya, wajah kurus dan berotot lebih kekuningan. Sangat menarik bahwa dengan hati kongestif, jika terjadi hiperbilirubinemia, bagian atas tubuh sebagian besar berubah menjadi kuning.

Dengan hiperbilirubinemia yang lebih lama, pewarnaan ikterik menjadi kehijauan (oksidasi bilirubin di kulit dan pembentukan biliverdin) dan bahkan hitam perunggu (melanojaundice).

Hiperbilirubinemia merupakan konsekuensi dari gangguan pada satu atau lebih mata rantai metabolisme bilirubin. Fraksi bilirubin berikut dibedakan: bebas (tidak langsung), atau tidak terikat (tidak terkonjugasi), dan terikat (langsung), atau terkonjugasi, yang terbagi menjadi bilirubin I (monoglukuronida) dan bilirubin II (diglukuronida-bilirubin) yang masih sedikit dipelajari. Biasanya, indikator bilirubin tidak terkonjugasi dan bilirubin II terkonjugasi (diglukuronida) digunakan untuk mengkarakterisasi metabolisme bilirubin.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Penyebab Penyakit Kuning

Penyakit kuning dapat terjadi akibat peningkatan produksi bilirubin atau penyakit pada sistem hepatobilier (penyakit kuning hepatobilier). Penyakit kuning hepatobilier dapat terjadi akibat disfungsi hepatobilier atau kolestasis. Kolestasis dibagi menjadi intrahepatik dan ekstrahepatik.

Peningkatan pembentukan bilirubin dan penyakit hepatoseluler mengakibatkan gangguan atau penurunan konjugasi bilirubin di hati dan menyebabkan hiperbilirubinemia akibat bilirubin tak terkonjugasi. Gangguan ekskresi empedu mengakibatkan hiperbilirubinemia akibat bilirubin terkonjugasi. Meskipun mekanisme ini tampak berbeda, dalam praktik klinis penyakit kuning, terutama yang disebabkan oleh penyakit hepatobilier, hampir selalu disebabkan oleh hiperbilirubinemia akibat bilirubin tak terkonjugasi dan terkonjugasi (hiperbilirubinemia campuran).

Pada beberapa kelainan, ditemukan dominasi satu atau beberapa fraksi bilirubin. Hiperbilirubinemia tak terkonjugasi akibat peningkatan pembentukan bilirubin mungkin merupakan akibat dari kelainan hemolitik; penurunan konjugasi bilirubin diamati pada sindrom Gilbert (bilirubinemia ringan) dan sindrom Crigler-Najjar (bilirubinemia berat).

Hiperbilirubinemia akibat bilirubin terkonjugasi akibat gangguan ekskresi dapat terlihat pada sindrom Dubin–Johnson. Hiperbilirubinemia terkonjugasi akibat kolestasis intrahepatik dapat disebabkan oleh hepatitis, toksisitas obat, dan penyakit hati alkoholik. Penyebab yang kurang umum termasuk sirosis, yaitu sirosis bilier primer, kolestasis kehamilan, dan kanker metastasis. Hiperbilirubinemia terkonjugasi akibat kolestasis ekstrahepatik dapat disebabkan oleh koledokolitiasis atau kanker pankreas. Penyebab yang lebih jarang termasuk striktur saluran empedu umum (biasanya terkait dengan operasi sebelumnya), karsinoma duktal, pankreatitis, pseudokista pankreas, dan kolangitis sklerosis.

Penyakit hati dan penyumbatan saluran empedu biasanya menimbulkan berbagai gangguan, disertai peningkatan bilirubin terkonjugasi dan tak terkonjugasi.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Tinjauan singkat tentang metabolisme bilirubin

Penghancuran heme menyebabkan terbentuknya bilirubin (produk metabolisme yang tidak larut) dan pigmen empedu lainnya. Sebelum bilirubin dapat dikeluarkan melalui empedu, bilirubin harus diubah menjadi bentuk yang larut dalam air. Transformasi ini terjadi dalam lima tahap: pembentukan, pengangkutan dalam plasma darah, penyerapan oleh hati, konjugasi, dan ekskresi melalui empedu.

Pembentukan. Sekitar 250-350 mg bilirubin tak terkonjugasi (tak terikat) terbentuk setiap hari; 70-80% terbentuk selama penghancuran sel darah merah dan 20-30% di sumsum tulang dan hati dari protein heme lainnya. Hemoglobin dipecah menjadi zat besi dan biliverdin, yang diubah menjadi bilirubin.

Pengangkutan. Bilirubin tak terkonjugasi (tidak langsung) tidak larut dalam air dan diangkut dalam keadaan terikat pada albumin. Bilirubin tidak dapat melewati membran glomerulus ginjal dan masuk ke dalam urin. Dalam kondisi tertentu (misalnya asidosis), ikatan dengan albumin melemah, dan beberapa zat (misalnya salisilat, beberapa antibiotik) bersaing untuk mendapatkan tempat ikatan.

Penyerapan hati: Hati dengan cepat menyerap bilirubin.

Konjugasi. Di hati, bilirubin tak terkonjugasi mengalami konjugasi, yang sebagian besar membentuk bilirubin diglukuronida atau bilirubin terkonjugasi (langsung). Reaksi ini, yang dikatalisis oleh enzim mikrosomal glukuroniltransferase, menghasilkan pembentukan bilirubin yang larut dalam air.

Ekskresi empedu. Saluran-saluran kecil yang terletak di antara hepatosit secara bertahap bergabung menjadi duktus, traktus biliaris interlobularis, dan duktus hepatikum besar. Di luar vena porta, duktus hepatikum itu sendiri bergabung dengan duktus kandung empedu untuk membentuk duktus biliaris komunis, yang mengalir ke duodenum melalui ampula Vater.

Bilirubin terkonjugasi dikeluarkan ke dalam saluran empedu bersama dengan komponen empedu lainnya. Di dalam usus, bakteri memetabolisme bilirubin menjadi urobilinogen, yang sebagian besar kemudian diubah menjadi sterkobilin, yang memberikan warna cokelat pada tinja. Pada obstruksi empedu total, tinja kehilangan warna normalnya dan menjadi abu-abu muda (tinja seperti tanah liat). Urobilinogen sendiri diserap kembali, ditangkap oleh hepatosit dan dimasukkan kembali ke dalam empedu (sirkulasi enterohepatik). Sejumlah kecil bilirubin dikeluarkan melalui urin.

Karena bilirubin terkonjugasi dikeluarkan melalui urin namun bilirubin tak terkonjugasi tidak, maka bilirubinuria hanya disebabkan oleh fraksi bilirubin terkonjugasi (misalnya, penyakit kuning hepatoseluler atau kolestatik).

Diagnosis penyakit kuning

Bila terjadi penyakit kuning, pemeriksaan harus dimulai dengan diagnosis penyakit hepatobilier. Penyakit kuning hepatobilier dapat disebabkan oleh kolestasis atau disfungsi hepatoseluler. Kolestasis dapat bersifat intrahepatik atau ekstrahepatik. Diagnosis sangat menentukan untuk menentukan penyebab penyakit kuning (misalnya, hemolisis atau sindrom Gilbert, jika tidak ada patologi hepatobilier lainnya; virus, toksin, manifestasi hati akibat penyakit sistemik atau kerusakan hati primer dengan disfungsi hepatoseluler; batu empedu pada kolestasis ekstrahepatik). Meskipun pemeriksaan laboratorium dan instrumental sangat penting dalam diagnostik, sebagian besar kesalahan disebabkan oleh perkiraan data klinis yang terlalu rendah dan penilaian hasil yang tidak tepat.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Anamnesis

Mual atau muntah yang mendahului penyakit kuning sering kali mengindikasikan hepatitis akut atau penyumbatan saluran empedu umum oleh kalkulus; nyeri perut atau menggigil terjadi kemudian. Perkembangan anoreksia dan malaise secara bertahap biasanya merupakan ciri penyakit hati akibat alkohol, hepatitis kronis, dan kanker.

Karena hiperbilirubinemia menyebabkan urin menjadi gelap sebelum penyakit kuning tampak, hal ini mengindikasikan hiperbilirubinemia dengan lebih andal daripada munculnya penyakit kuning.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Pemeriksaan fisik

Penyakit kuning ringan paling baik dilihat dengan memeriksa sklera dalam cahaya alami; biasanya terlihat saat bilirubin serum mencapai 2 hingga 2,5 mg/dL (34 hingga 43 mmol/L). Penyakit kuning ringan tanpa urin berwarna gelap menunjukkan hiperbilirubinemia tak terkonjugasi (paling sering disebabkan oleh hemolisis atau sindrom Gilbert); penyakit kuning yang lebih parah atau penyakit kuning disertai urin berwarna gelap menunjukkan penyakit hepatobilier. Gejala hipertensi portal atauensefalopati portosistemik atau perubahan kulit atau endokrin menunjukkan penyakit hati kronis.

Pada pasien dengan hepatomegali dan asites, vena jugularis yang melebar menunjukkan kemungkinan keterlibatan jantung atau perikarditis konstriktif. Kakeksia dan hati yang sangat keras atau nodular lebih mungkin mengindikasikan kanker hati daripada sirosis. Limfadenopati difus menunjukkan mononukleosis infeksiosa dengan penyakit kuning akut, limfoma, atau leukemia pada penyakit kuning kronis. Hepatosplenomegali tanpa adanya gejala lain dari penyakit hati kronis dapat disebabkan oleh lesi infiltratif (misalnya, limfoma, amiloidosis, atau, di daerah endemis, skistosomiasis atau malaria ), meskipun penyakit kuning biasanya samar atau tidak ada pada gangguan tersebut.

Penelitian laboratorium

Kadar aminotransferase dan alkali fosfatase harus diukur. Hiperbilirubinemia ringan [misalnya, bilirubin < 3 mg/dL (< 51 μmol/L)] dengan kadar aminotransferase dan alkali fosfatase normal sering kali sesuai dengan bilirubin tak terkonjugasi (misalnya, hemolisis atau sindrom Gilbert daripada penyakit hepatobilier). Hiperbilirubinemia sedang atau berat, bilirubinuria, atau kadar alkali fosfatase atau aminotransferase yang tinggi menunjukkan penyakit hepatobilier. Hiperbilirubinemia akibat bilirubin tak terkonjugasi biasanya dikonfirmasi oleh fraksinasi bilirubin.

Tes darah lainnya harus dilakukan sesuai indikasi. Misalnya, tes serologis harus dilakukan jika diduga hepatitis akut atau kronis, PT atau INR jika diduga gagal hati, kadar albumin dan globulin harus diukur jika diduga penyakit hati kronis, dan antibodi antimitokondria harus diukur jika diduga sirosis bilier primer. Dalam kasus peningkatan alkali fosfatase yang terisolasi, kadar gamma-glutamil transpeptidase (GGT) harus diukur; enzim ini meningkat pada penyakit hepatobilier, tetapi kadar alkali fosfatase yang tinggi juga dapat disebabkan oleh penyakit tulang.

Dalam patologi hepatobilier, baik penentuan fraksi bilirubin maupun derajat peningkatan bilirubin tidak membantu dalam diagnosis banding patologi hepatoseluler dan penyakit kuning kolestatik. Peningkatan kadar aminotransferase lebih dari 500 unit menunjukkan patologi hepatoseluler (hepatitis atau hipoksia hati akut), dan peningkatan alkali fosfatase yang tidak proporsional (misalnya, alkali fosfatase lebih besar dari 3 ULN dan aminotransferase kurang dari 200 unit) menunjukkan kolestasis. Infiltrasi hati juga dapat menyebabkan peningkatan kadar alkali fosfatase yang tidak proporsional dibandingkan dengan aminotransferase, tetapi kadar bilirubin biasanya tidak meningkat atau hanya meningkat sedikit.

Karena penyakit hepatobilier yang terisolasi jarang menyebabkan kadar bilirubin lebih dari 30 mg/dL (>513 μmol/L), kadar bilirubin yang lebih tinggi biasanya mencerminkan kombinasi penyakit hepatobilier yang parah dan hemolisis atau disfungsi ginjal. Kadar albumin yang rendah dan kadar globulin yang tinggi menunjukkan penyakit hati kronis, bukan akut. PT atau INR yang meningkat, yang menurun dengan vitamin K (5-10 mg intramuskular selama 2-3 hari), menunjukkan kolestasis, bukan penyakit hepatoseluler, tetapi tidak pasti.

Pemeriksaan instrumental memungkinkan diagnosis yang lebih baik terhadap perubahan infiltratif di hati dan penyebab penyakit kuning kolestatik. Ultrasonografi abdomen, CT, atau MRI biasanya dilakukan segera. Studi-studi ini dapat mendeteksi perubahan pada saluran empedu dan lesi hati fokal, tetapi kurang informatif dalam diagnosis perubahan hepatoseluler difus (misalnya, hepatitis, sirosis). Pada kolestasis ekstrahepatik, kolangiopankreatografi resonansi magnetik atau endoskopik (ERCP, MRCP) memberikan penilaian saluran empedu yang lebih akurat; ERCP juga memberikan pengobatan obstruksi (misalnya, pengangkatan kalkulus, pemasangan stent pada striktur).

Biopsi hati jarang digunakan untuk mendiagnosis penyakit kuning secara langsung, tetapi mungkin berguna dalam kolestasis intrahepatik dan beberapa jenis hepatitis. Laparoskopi (peritoneoskopi) memungkinkan pemeriksaan hati dan kantong empedu tanpa perlu laparotomi traumatis. Penyakit kuning kolestatik yang tidak dapat dijelaskan membenarkan laparoskopi dan terkadang laparotomi diagnostik.